磷酸氯喹治疗新型肺炎的用药注意事项

　　作者：中山大学孙逸仙纪念医院 梁丹
　　审核：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
　　磷酸氯喹至今已使用有70多年历史，是一种古老抗疟疾和治疗阿米巴病用药，也是一种自身免疫性疾病的治疗用药。最新消息表明＂广东已有128例病例接受磷酸氯喹治疗93例已转阴＂，在治疗过程中，没有看到和药物相关的严重不良反应。2020年2月18日在新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）里面提出新增口服磷酸氯喹作为抗病毒治疗用药。
　　一、磷酸氯喹用于新冠肺炎的可能机制
　　磷酸氯喹治疗新冠肺炎的机制尚不明确，根据此前已有的氯喹抗病毒机制研究显示，氯喹用于新冠肺炎的可能机制包括:
　　1、氯喹是一种碱性药物，通过提高提高细胞核内体PH值，阻断病毒和细胞的融合，抑制病毒繁殖。
　　2、氯喹可干扰新型冠状病毒受体ACE2糖基化，影响病毒与受体结合从而阻断病毒感染。
　　3、氯喹除了具有抗病毒活性外，还具有免疫调节活性作用，在体内可能协同增强抗病毒活性。
　　武汉病毒研究所的一项体外研究提示，在细胞水平上磷酸氯喹可有效抑制2019-nCoV的活性，EC50（半数有效浓度）=1.13μM，CC50（半数毒性浓度）>100，SI（选择指数）>88.5μM。Vero E6细胞对2019-nCoV的EC90为6.90μM，类风湿性关节炎患者给予500mg氯喹，血浆即可以达到这个浓度。
　　磷酸氯喹对2019-nCoV 的体外活性
　　二、磷酸氯喹用于新冠肺炎的用法用量
　　在新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）推荐：口服磷酸氯喹成人500mg，每日2次，疗程不超过10天。
　　三、特殊人群剂量调整
　　肾功能不全患者剂量调整：CrCl≥10ml/min，无需调整剂；CrCl血液透析：推荐剂量减半。
　　肝功能不全患者剂量推荐：无需调整给药剂量，建议小心监测使用。
　　四、磷酸氯喹的体内吸收、分布、代谢和消除
　　吸收：磷酸氯喹口服给药后被胃肠道吸收快且充分，服药后1~2h血中浓度最高，生物利用度89%。约55%的药物在血中与血浆成分结合。氯喹与食物同服，口服后的生物利用度增加。
　　分布：氯喹广泛分布于全身身体组织和器官。该药物在健康志愿者的表观分布容积为204 L/kg（范围116~285L/kg）。氯喹与组织蛋白结合高，在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200～700倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10～30倍。在皮肤浓度远高于血浆浓度。
　　代谢和消除：氯喹在体内的代谢转化是在肝脏进行的，其主要代谢产物是去乙基氯喹，此物仍有抗疟作用。小部分(10%～15%)氯喹以原形经肾排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低。约8%随粪便排泄，氯喹也可由乳汁中排出。氯喹血药浓度维持较久，t1/2一般为72~120h，终末半衰期为1~2个月。有研究表明，氯喹的终末半衰期随着给药剂量的增加而延长。口服单剂250mg氯喹时的终末半衰期为3.1h，500mg为42.9h，1g为312h。
　　五、不良反应
　　磷酸氯喹的不良反应较少，口服常见不良反应包括：头晕、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、甚至剥脱性皮炎、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。
　　严重的不良反应：
　　眼睛：用药量大，疗程长，可能会出现对眼的毒性，因氯喹可由泪腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出现弥漫性白色颗粒，停药后可消失。久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，常为不可逆。
　　心脏：可引起窦房结的抑制，导致心律失常、QT间期延长、休克，严重时可发生阿-斯综合征而导致死亡。严重心脏毒性与低血钾相关。氯喹的血药浓度≥20mg/(kg·d)可引起心脏毒性反应，≥30mg/(kg·d)可致死。
　　六、使用注意事项
　　1. 妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋，智力迟钝、脑积水、四肢缺陷等，因此孕妇禁用。
　　2. 蚕豆病患者（G-6-PD缺乏）禁用氯喹，否则可引起溶血性贫血。与其他可能会发生溶血性贫血的药物联合使用时，需要注意监测。
　　3. 肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣及精神病患者慎用。
　　七、磷酸氯喹与其它常用药物的相互作用
　　磷酸氯喹与以下药物联用可增加氯喹的血药浓度，使令QT间期延长，出现尖端扭转性室性心动过速、心脏骤停的风险增加，须严密心电监测。
　　1、喹诺酮类抗菌药物：环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星。
　　2、三唑类抗真菌药物：氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑。
　　3、大环内酯类抗菌药物：红霉素、阿奇霉素、克拉霉素。
　　4、其它抗菌药物：复方磺胺甲噁唑、甲硝唑。
　　5、1类、III类抗心律失常药物：胺碘酮等。
　　6、精神类药物：舍曲林、西酞普兰、氯氮平、舒必利、氟西汀、喹硫平、阿普唑仑等。
　　7、抗肿瘤药：达沙替尼、索拉非尼。
　　8、抗艾滋病毒药：洛匹那韦/利托那韦。
　　9、促胃肠动力药：西沙比利、多潘立酮。
　　10：用于阿尔茨海默病药物：多奈哌齐。
　　11、麻醉药物：异氟醚、七氟醚、水合氯醛、丁丙诺啡等。
　　12、止呕吐类药物：格拉司琼、多拉司琼等。
　　参照micromedex数据库相互作用等级，共分为5级，分别是禁止联用，严重，中等，较弱，未知。以上联用属于严重级别，需要注意监测。另外，磷酸氯喹与他莫昔芬联用可增加视网膜病变风险；与环孢素联用可增加环孢素肾功能障碍、胆汁淤积毒性风险；与抗酸药物联用则导致氯喹的疗效降低。
　　参考文献
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　　[4] Micromedex药物相互作用数据库