JCI汪洋团队揭示RBMS1通过调控SLC7A11的翻译从而影响肺癌铁死亡

　　铁死亡 （Ferroptosis） 是一种铁依赖形式的非凋亡性细胞死亡，由胱氨酸耗尽和大量脂质过氧化控制的膜损伤引起【1】 。铁死亡失调与人类癌症密切相关【2】 ，并且越来越多的证据表明，铁死亡在肿瘤抑制中起着重要的作用【3,4】 。
　　铁死亡可受多种因素调控，包括溶质载体家族7成员11  (SLC7A11，胱氨酸转运蛋白系统Xc-的催化亚基) 【5】 。SLC7A11是铁死亡的抑制因子【4,5】 其表达和活性受多个层面的调控。在氧化应激下，转录因子NRF2与SLC7A11启动子区域的抗氧化反应元件 (AREs)  结合促进其转录【6】 。SCL7A11的转录也可以被组蛋白H3和BAP1的甲基化调控【7】 。而去泛素化酶OTUB1能够与SLC7A11相互作用以防止其降解【8】 。但铁死亡如何受翻译调控及其在肺癌进展过程中的作用却鲜有报道。
　　RNA结合蛋白 （RNA binding protein，RBP） 是细胞中一类重要的蛋白质，其通过特异性识别RNA，来参与多个层面的基因表达调控，如RNA稳定性、pre-mRNA剪接、翻译等【9-11】 。重要的是，RNA结合蛋白能够调控多种癌症相关的生物学过程，包括凋亡、EMT以及自噬【12-14】 。然而，RNA结合蛋白在肺癌中是否参与铁死亡的调控及其具体作用机制尚不清楚。
　　2021年10月5日，大连医科大学肿瘤干细胞研究院 汪洋 教授领导的研究小组在  The Journal of Clinical Investigation   杂志上发表了文章  RBMS1 regulates lung cancer ferroptosis through translational control of SLC7A11  的研究论文。该研究发现RNA结合蛋白RBMS1通过调控SLC7A11的翻译从而影响肺癌铁死亡的机制。
　　该研究首先利用RBPs的shRNA文库发现RNA结合蛋白RBMS1是影响铁死亡的最主要RBP之一。随后通过电镜和超高分辨率显微镜等观察到典型的铁死亡形态学特征，并进一步通过实验证明RBMS1是肺癌中关键的铁死亡调控因子。利用临床病人的组织微阵列分析发现RBMS1表达水平与肺癌患者的临床分期呈正相关，而与肺癌患者的整体生存期负相关；在K-ras诱导的小鼠肺癌模型中RBMS1在肺部特异性敲除后可以通过促进铁死亡显著抑制肺癌进展。
　　为了更好地理解RBMS1调控的肺癌铁死亡的分子机制，作者通过定量蛋白质组学分析发现RBMS1缺失后，SLC7A11的蛋白水平显著降低，而SLC7A11的重新表达可以抑制RBMS1敲降引起的铁死亡，并促进肺癌进展。进一步的实验证明RBMS1通过结合SLC7A11的3′UTR区从而促进其翻译，并明确RBMS1与eIF3d相互作用，桥接SLC7A11的3′UTR和5′UTR区，发挥其促进翻译的功能。临床样本分析发现，在肺癌组织中RBMS1与SLC7A11的升高呈正相关，并通过RBMS1基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞进行了验证。通过小分子抑制剂的筛选，发现在放疗抵抗细胞中NTP可以导致RBMS1下调，从而使得SLC7A11表达水平减低，促进铁死亡发生，最终使放疗抵抗的肺癌细胞对放疗增敏，为肺癌患者提供了一种新的有效治疗方法。
　　大连医科大学肿瘤干细胞研究院汪洋教授为该论文的通讯作者，大连医科大学肿瘤干细胞研究院张文静副教授、博士孙玉、白璐、智莉莉以及中国科学院杨赟研究员为论文共同一作。
　　原文链接：
　　https://www.jci.org/articles/view/152067
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