关注罕见病系列之朗格汉斯细胞组织细胞增生症

　　什么是朗格汉斯组织细胞增生症?
　　朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LangerhansceUhistiocYtosis, LCH)是一种起源于骨髓单核细胞-巨噬细胞系统的罕见克隆性疾病，由于持续免疫刺激导致CDI0 [ + / CD207+树突状细胞(DC)增殖失控[1]，1868年由保罗.朗格汉斯命名。此后亦被称为嗜酸性肉芽肿、组织细胞增多症X,直至1983年重新确立为LCH[2]。其特征在于克隆性病理组织细胞组成的肉芽肿病变，临床表现多样，包括孤立性皮肤和骨骼单系统病变以及风险性多系统病变，见于儿童。儿童和成人的年发病率分别为4- 8/ 百万和1- -2/百万，男多于女(M/F=L1. 2-1. 4), 死亡率为10%- 20% [3]
　　朗格汉斯组织细胞增生症是怎么发病的?
　　关于疾病性质是炎性反应性还是肿瘤性的争论一直存在，直到1994年LCH细胞克隆性增的报道及2010年LCH病变中重现性体细胞BRAF-.V600E点突变的发现才将LCH归结为一种肿瘤性疾病[4]
　　BRAF突变
　　研究报道，BRAF-V600E 突变阳性率从38%-69%不等而且突变位点存在多态性，包括体细胞BRAF-V600D和BRAF 600LAT突变和种系BRAF-T599A突变[5-6] 。BRAF是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，是RAS- RAF-丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)-细胞外信号调节激酶(ERK)信号级联的重要组成部分，在调节细胞生长、分化、衰老和凋亡中发挥关键作用。BRAF-V600E突变是一种活化突变，激活了激酶途径从而参与了病理性朗格汉斯细胞(LC)的活化和不受控制的增殖，从而证实了LCH是- -种肿瘤性疾病[7 ]
　　MAP2K1突变
　　研究发现.无BRAF突变的LC在RAS-RAF-MEK 途径中存在额外的遗传改变，如MAP2K1(MEK)的激活突变导致下游ERK1/ 2的组成型活化，而且无论BRAF-V600E突变与否在LCH中均存在MAPK途径的激活，这表明，其成为肿瘤的关键致癌驱动因子。
　　其他致癌突变
　　TP53突变是最常见的人类癌症突变基因。据报道，17%的LCH中也存在此种突变，虽然多项研究表明，p53 过表达或体细胞突变的存在与癌症的恶性病程或治疗反应相关，但其在LCH中的临床意义尚不明确。生活中有什么表现可能是朗格汉斯组织细胞增生症?
　　LCH临床表现多样，根据病变部位及浸润风险器官(Riskorgan，RO)分为单系统疾(Singlesystem．LCH，SS-LCH)、多系统疾病(MultipysystemLCH，MS．LCH)和RO+多系统疾病(RO+MS-LCH)。
　　RO定义为：肝脏(右锁骨中线肋缘下≥3cm，有／无功骨髓(Hb<100g／L和／WBC<4．O×10∧9／L和／或Plt<100×10∧9／L)，肺不再列为RO【5】。
　　SS-LCH以骨骼和皮肤为主，骨病以颅骨溶骨性改变和局部无痛／疼痛性软组织肿块为主，X线表现与MM相似为单个或多个溶骨性缺损伴骨膜反应。
　　LCH也可能涉及CNs，侵犯下丘脑垂体轴引起尿崩症，生长激素缺乏症和神经退行性疾病MRI表现为垂体柄肿块或增厚或垂体后叶缺乏正常增强【5】。医生会通过什么检查来确定是否患朗格汉斯组织细胞增生症?
　　目前LCH通过免疫组织化学病理性LC特异性标志CDlα+和／或CD207+(Langerin)确诊。活检是诊断LCH的必要条件，此外需结合患者临床表现、组织学和免疫组织化学的辅助诊断。
　　LC具有咖啡豆样细胞核，胞质圆形嗜酸性，有丝分裂和双核细胞少见，出现非典型有丝分裂和多形性细胞时注意与朗格汉斯细胞肉瘤相鉴别。LCH组织学表现为嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、FoxP3+CD4+Treg淋巴细胞和多核巨细胞形成的炎性浸润。皮肤活检显示，病变以真皮乳头层为主表皮少见，淋巴结病变累及淋巴窦时具有诊断意义【2】。Birbeck颗粒是细胞内一种特殊的网球拍状细胞器，其曾被认为是诊断的金标准，但目前已被Langerin(CD207)单克隆抗体所取代，CD207是一种诱导Birbeck颗粒形成的细胞表面受体。其他单核细胞前体及其衍生物表达的非特异性标记，包括S100、CD68、花生凝集素、胎盘碱性磷酸酶、HLA—D相关抗原和CD4【8】。
　　朗格汉斯组织细胞增生症该如何治疗?
　　LCH临床表现广泛，临床上出于治疗目的，将LCH按累及的器官系统不同分为两大类：单系统LCH（singlesystem，SSLCH）和多系统LCH（multisystem，MSLCH）。MSLCH患儿根据有无危险器官（如肝脏、脾脏、肺和骨髓）受累，进一步细分为高危险组和低危险组。
　　MSLCH侵犯多个器官，需给予系统性治疗【9】。SS-LCH的治疗取决于发病部位，对于SSLCH伴中枢神经系统受累或多病灶骨损害或特殊部位损害者需行系统性治；对于其他受累部位的SSLCH，如单病灶骨损害可行刮除术，对于皮肤受累者给予氮芥、糖皮质激素和口服氨甲蝶呤治疗[10]，对于淋巴结受累者，行单纯切除和短期全身皮质激素治疗目前，LCH治疗方法主要包括：化学治疗、免疫治疗、靶向治疗和造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）治疗。
　　1.化学治疗
　　LCH的化学治疗方案较多，有国际组织细胞协会的LCHⅠ-Ⅳ方案、日本LCH学组的JLSG-96/02方案和欧洲的DAL-HX83/DAL-HX90方案等。多药联合化疗是目前治疗本病的主要措施。
　　2.免疫治疗
　　环孢素（cyclosporineA，CSA）能选择性抑制T淋巴细胞分泌的IL2、干扰素γ，也能抑制单核巨噬细胞分泌的IL1。
　　3.靶向治疗
　　近年来，BRAFV600E、MAP2K1及RASRAFMEKERK信号通路中其他基因靶点突变的发现，为LCH的治疗提供了一个新方向，即针对MAPK通路进行基因靶向治疗。目前有两类BRAF抑制剂，一类是以索拉菲尼为代表的广谱RAF激酶抑制剂，对RAF激酶和血小板衍生的生长因子受体等均有抑制作用。另一类是以维罗非尼为代表的对BRAFV600E有很强抑制作用的BRAFV600E抑制剂。
　　4.HSCT治疗
　　Vaiselbuh等[11]，研究发现HSCT对于有危险器官受累的难治性LCH患儿有一定的疗效。未来可以完全治愈朗格汉斯组织细胞增生症吗?
　　LCH临床异质性强，确诊需要结合病理活检免疫组化，目前，对MS-LCH患者的治疗以泼尼松联合长春碱的一线方案为主，初始治疗6周的反应是独立的预后因素，在风险组患者的维持治疗中加入6-MP可以有效改善预后。对于具有BRAF突变和复发难治性LCH患者，应考虑维罗菲尼的靶向治疗，尽管小范围内其临床疗效显著，但未来仍需要更多中心的大样本前瞻性研究来评估更大患者群体的疗效及持续时间。由于LCH的RAS-RAF-MEK-ERK激酶途径中存在众多的激酶突变，因此未来维罗菲尼联合其他激酶抑制剂和免疫疗法的组合将有望改善LCH的预后。参考文献
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　　【4】Badalian-Very G，Vergilio JA，Degar BA,et al. Recurrent BRAF mutations in langerhans cell histiocytnsis．Blood，2010；116(11)：1919-1923.
　　【5】 Kmoks J，Minkov M，Weatherall AG．Langerhans cell histiocytosis in children:history，classification，pathohiology，clinical manifestations，and pmgnosis.J Am Acad DermatoI，2018；78(6)：1035—1044.
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　　【11】Vaiselbuh S R,Bryceson Y T,Allen C E，et al.Updates on histiocytic disorders [J].Pediatr Blood Cancer,2014,61（7）:1329-1335.DOI:10.1002/pbc.25017.