霍普金斯大学研究可人工合成的催产素，能够调节自闭症社交行为

　　本期解读嘉宾：袁老师
　　■     哈佛大学医学院脑科学博士后
　　■     哈佛大学附属BWH脑科学专家
　　■     小小神经元首席脑科学家
　　《NEURON》(中文译名：神经元)是神经科学顶级期刊，至今已有32年历史，是该领域公认的最具影响力和可靠性的期刊，也是生命科学领域著名期刊《Cell》(中文译名：细胞)的姐妹刊。
　　在该期刊中，编辑们将生物物理、细胞、发育、分子生物与感官、运动和高阶认知功能系统方法整合在一起，推进神经科学最前沿发展。
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　　研究团队介绍
　　Loyal A. Goff博士
　　Dülen博士
　　Loyal A. Goff博士和Dülen博士均为约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）教授。
　　霍普金斯大学简称 Hopkins或JHU，成立于1876年，是一所世界顶级的著名私立大学，美国第一所研究型大学 ，也是北美学术联盟美国大学协会（AAU）的14所创始校之一。截止目前，学校的教员与职工共有37人获得过诺贝尔奖。 医学与公共卫生领域是霍普金斯大学的强项，它拥有最负盛名且最顶尖的医学院，与哈佛医学院齐名；公共卫生学院自有排名以来，历年均为全美第一。
　　Loyal A. Goff教授实验室目前专注于开发和优化单细胞基因表达测量系统，以探索发育和退化哺乳动物神经系统中的细胞如何因遗传或其他疾病相关的损伤而变化。
　　Dülen教授实验室的研究侧重于大脑如何通过基本的神经生物学过程（如神经调节和突触可塑性）促进社会行为，尤其是在自闭症和精神分裂症等疾病中。
　　研究内容及成果
　　研究人员深入分析了小鼠催产素神经元在神经网络的并行流， 确定了小细胞催产素（OT）神经元在自闭症发病机理中的关键作用 ， 并首次揭示了催产素途径特异的致病机制可解释广泛的自闭症病因中的社会障碍 。
　　催产素神经元分为大细胞和小细胞两种亚型。首先，作者们使用逆行示踪的方法对小鼠脑室旁核（PVN）内OT神经元亚型的比例和分布进行定量分析。结果表明，在PVN中，有66％的OT神经元是巨细胞的，而34％的OT神经元是小细胞的。大细胞OT神经元主要定位在PVN的头端部，而小细胞OT神经元则集中在PVN的尾部。
　　进一步，对OT神经元中的大细胞和小细胞电生理学特征进行检测，表明了电生理和解剖学分类系统的近乎完美的一致，提示大细胞和小细胞OT神经元可以用电生理特征来表征。
　　接下来，为了研究大细胞和小细胞OT神经元转录的异同，作者们对通过分子技术特异性富集的OT神经元亚型的细胞进行高分辨率的全长测序技术（cDNA-scRNA-seq），发现了OT神经元的两种截然不同的转录亚型。
　　具体来说，通过荧光流式分选，作者们收集到了194个OT神经元，这些细胞分成2个集，通过两个独立的区别特征（投射靶标和线粒体密度）交叉验证这些转录谱，首次建立了用于区分大细胞和小细胞OT神经元亚型的转录特征。
　　在完成OT神经元亚型分选之后，利用高分辨率的转录数据鉴定出181个在巨细胞和小细胞OT细胞之间具有显着差异表达的基因，这为大细胞和小细胞OT神经元的功能基因组学铺平了道路。
　　研究表明，在Fmr1-KO 自闭症模型小鼠中，NAc区域中OT受体发生阻断。自闭症的社会动机理论认为，同伴社会奖励学习的基本缺陷可以解释自闭症临床表现的所有特征性行为缺陷。
　　同龄人，可卡因和父母社会条件位置偏好（peer-peer social, cocaine, and allo-parent social conditioned place preference assays, CPP）实验表明，与野生型（WT）相比，Fmr1 KO小鼠的同龄人社交CPP（sCPP）明显受损，而WT和Fmr1 KO小鼠均表现出显著的可卡因CPP（cCPP）以及父母CPP（aCPP）。
　　随后，研究人员采用一种定性鉴定从PVN到VTA的大细胞和小细胞OT神经元投射的解剖学方法，结合免疫组化和电生理方法，将NAc鉴定为在雄性小鼠中仅接受小细胞OTergic输入的大脑区域。
　　然后再使用条件性敲除（Cre依赖性）Fmr1-KO小鼠发现同伴社交奖励学习需要持续的Fmr1功能，并且Fmr1同伴社交奖励学习需要特定于OT的神经元投射到NAc，且只有小细胞OT神经元有用而不是大细胞OT神经元。
　　最后，研究人员试图确定这种致病机制是否可以推广到其他自闭症病因。
　　他们对自闭症风险基因进行了基因集富集分析，同时也对FMRP结合伴侣进行了显示，在这两种条件下，相对于大细胞OT神经元，自闭症风险基因都显著富集在小细胞中。
　　作为阴性对照，研究人员也对精神分裂症，阿尔茨海默氏病和2型糖尿病的风险基因进行分析，显示这些基因在大细胞或小细胞OT神经元中均未显著富集，提示，小细胞OT神经元的功能是和自闭症密切相关 。
　　未来研究方向
　　这项研究证实了：在自闭症社交障碍的发病机制中，神经元亚型差异会使特定神经元群体受到损伤 。从另一个角度来看，这为自闭症发病机理研究开启了新的思考方向——从病理学角度或许可以得到更好地探明自闭症的全貌。
　　此外，这项研究也为催产素和自闭症的关系提供了某种解释：催产素神经元的并行神经环路，使得它能够编码各种各样的社会行为，显著地扩展了大脑社交网络能力 ，为更好理解支配社会性大脑回路组织的普遍模式奠定基础。
　　催产素作为可人工合成的一种激素，未来如果能够探明它对自闭症社交障碍的具体调节作用，那么有极大可能成为医药治疗的希望 。
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　　参考文献
　　[1] Lewis, E. M., Stein-O＂Brien, G. L., Patino, A. V., Nardou, R., Grossman, C. D., Brown, M., Bangamwabo, B., Ndiaye, N., Giovinazzo, D., Dardani, I., Jiang, C., Goff, L. A., & Dölen, G. (2020). Parallel Social Information Processing Circuits Are Differentially Impacted in Autism. Neuron, S0896-6273(20)30770-4. Advance online publication.