没有性欲的人，关注罕见病系列之卡尔曼氏综合征

　　KS罕见病相关数据
　　卡尔曼综合征（Kallmann Syndrome），简称为KS，是一种罕见的，伴有嗅觉减退或缺失的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH），而IHH是指因先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）分泌或功能障碍，导致垂体分泌促性腺激素减少，引起性腺功能不足的疾病。促性腺激素缺乏的程度具有不均一性,临床表现也是各不相同。
　　那么为什么称KS为罕见病呢？
　　KS发病率低，临床上较少见。它于1944年被首次报道,且1983年我国才开始有报道。本症虽然多累及男性,但发病率，男性为1/10000,女性为1/50000～ 1/60000,男∶女为5∶ 1。KS女性家系未见报道。于是在2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，卡尔曼综合征被收录其中。但我们的探索不应因其罕见而止步，下面我们一同开始，卡尔曼综合征，这个罕见病的探寻之旅。KS罕见病病理生理机制
　　KS的发病机制，目前认为可能是起源于嗅基板的GnRH神经元，因各种原因不能正常迁徙并且定位于下丘脑，从而导致完全或部分丧失合成和分泌GnRH的能力，引起下丘脑-垂体-性腺轴功能低下，不能启动青春期，继而表现为青春期发育延迟。
　　随着对KS遗传学研究的深入，陆续发现一些和KS发病相关的基因，如KAL1基因、成纤维细胞生长因子受体1基因（FGFRI)、前动力蛋白2基因受体(PROKR2)、前动力蛋白2基因(PROK2)、与成纤维细胞生长因子8基因(FGF8)，这些基因的功能可能和GnRH神经元的正常迁徙、嗅球的发育及GnRH神经元轴突向正中隆起的投射过程密切相关。但是仅30%的Kallmann综合征发病与上述基因相关，提示还有其他KS的发病相关基因尚未发现。
　　KS致病基因以KAL1最常见。KAL1编码一种细胞膜外糖蛋白anosmin-1，以X连锁隐形遗传方式遗传，约33%-70%的家族性患者以及 3.1%-27.8%的散发病例携带该基因突变。
　　KS有家族性和散发性，后者占到2/3，其遗传方式有3种：有X连锁隐性遗传（10%）、常染色体显性遗传（65%）和常染色体隐性遗传（25%）。KS具有明显的临床和遗传异质性，呈现1个或多个基因突变。虽然对上述基因有着大致研究，但是对DUSP6、SPYR4、IL17RD、SEMA3A、WDR11、NERF、HS6ST1、HESX1等KS的候选基因则研究较少。KS同时还伴有严重的性腺发育不良，因而临床上散发病例居多，家族遗传型KS仅占总数的1/3。目前已报道的KS遗传方式每种遗传方式所对应的致病基因都不尽相同。
　　KS的遗传模式不仅局限于孟德尔定律的单基因突变，多个致病基因的杂合突变也被越来越多地，证实存在于KS的遗传致病过程。这种多个基因位点的突变此后也同样，被证实存在多个家系中，约2.5%-7%的KS的致病基因遗传模式为至少两个致病基因的杂合突变。目前KS的致病基因和分子遗传模式仍在进一步的研究探索当中。KS罕见病临床症状
　　了解了KS相关基因遗传学基础后，那么出现什么症状，会提示患有KS罕见病呢？
　　KS的主要临床症状即性腺发育不良和先天性嗅觉缺失或减退。大多数KS男性患者因隐睾或阴茎短小就医，而女性患者则多因乳腺发育不良或原发性闭经就医。主要症状可以总结为：
　　1、性腺功能减退：多数男性患者下部量大于上部量，呈类宦官体形，外生殖器幼稚状态，阴茎短小，睾丸小或隐睾，青春期第二性征发育缺如：无胡须、腋毛、阴毛生长，无变声。女性患者内外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，无腋毛、阴毛生长，无月经来潮。
　　2、嗅觉缺失或减退：患者可表现为完全的嗅觉缺失，不能辨别香臭，但部分患者可能仅表现为嗅觉减退。
　　3、相关躯体异常表现：KS除了GnRH缺乏及嗅觉缺失，还可伴有各种各样的躯体异常，包括面中线发育缺陷如唇裂、腭裂，掌骨短及肾脏发育异常等。神经系统的表现包括感觉性听力下降，镜像运动（联带运动），眼球运动异常及小脑共济失调。迄今，肾脏发育异常及镜像运动仅在X连锁的KS中发现。KS罕见病诊断方式
　　KS的诊断有相当大的难度,嗅觉减退或丧失常被长期忽视。因此,体格检查要特别检查嗅觉。一般均以青春晚期性腺功能减退为主要特征,大部分患者合并嗅觉障碍,另有部分合并某些先天性畸形,或3种先天性缺陷症候群共存,少部分患者合并垂体生长激素缺乏,智力一般正常。
　　患者因其缺乏青春期第二性征前来就诊再结合医生询问其嗅觉功能才在临床得以确诊，而婴幼儿缺乏性征发育表型，且又无法接受嗅觉功能测试，因而往往很难识别疑似患儿。临床上一些存在隐睾或者小阴茎小睾丸合并FSH和LH水平低下的男婴，结合对其头颅MRI检测，若MRI检测到嗅球、嗅束发育不良则可在临床上早期诊断为KS。而女孩＂小青春期＂不如男孩明显，出生后外周血FSH、LH及雌二醇水平一直随月龄递增，婴幼儿性激素没有明显的峰值，故女婴KS的早期诊断相对困难，往往需至青春期因缺乏性征发育才能予以诊断。因此对于难以诊断的患者，更需要医护人员细致的观察与分析。
　　因此，可以大致总结出，KS的主要诊断依据是:无颅内器质性或占位性病变,性幼稚型；血清促性腺激素和睾酮低下,除少数患者生长激素缺乏外,无其他轴系激素异常；可能有多种先天性缺陷和畸形如嗅觉减退或消失、色盲、听力下降、隐睾、第4掌骨明显短小；部分患者可能有阳性家族史,但散发者可无；GnRH和LH脉冲分析有利于本病的诊断和鉴别。
　　由此可知，细心的观察病情，细致的进行检查分析，认真对待每一位患者，对于罕见病的确诊与进一步的治疗，有着极为深远的意义。KS罕见病治疗方法
　　KS的治疗主要采取激素替代,并对患者进行心理支持治疗,从而恢复和维持患者的性功能及社会角色。其主要治疗原则包括：替代和补充治疗，模拟生理分泌模式，按时按需补充。目前比较经济的治疗方法是先用性激素促进第二性征发育，至有生育要求时再采用促性腺激素或GnRH类似物，必要时联合人工辅助生殖达到生育目的。而KS的基因治疗仍在摸索中。
　　男女患者可采用促性腺激素并按男女分别用雄激素或雌激素治疗。男性患者应尽早给予促性腺激素、雄激素替代治疗。若能坚持，大多数患者睾丸生精细胞和睾丸间质细胞可增多，血清 FSH、LH、T 升高，第二体征改善，精子生成增多，部分患者可具有生育能力。女性患者人绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)/尿促性腺激素(human menopausal gonadotropin,HMG)来治疗;如果上述方案效果不佳或停药后效果消失,可改用雌激素替代治疗,直至乳房、阴道、子宫发育后,改用周期性治疗。KS罕见病研究展望
　　KS是一种临床异质性和遗传异质性很强且具有多种遗传方式的遗传病，目前所报道的相关基因突变仅能解释其致病原因的30%左右，仍有约70%未知的致病基因和相关致病机制。因而，根据遗传方式和表型初步判断其可能致病基因很重要。
　　同时还有很多基因和未知的致病机制和因素有待研究，如男性发病原因远高于女性的原因是什么？KS的表型谱是什么？特别是性幼稚、嗅觉缺陷外加其他病症的情况？关于KS和嗅觉正常的IHH疾病分类学的明确边界是什么以及和KS相关的基因到底有多少？这些基因在性腺和嗅觉的发育中是如何行使相互之间的功能的？等等。随着基因芯片技术和外显子测序等分子生物学技术的发展以及KS小鼠模型的建立，相信KS的致病基因和发病机制将会越来越明确，这对拓展KS的突变谱、表型谱以及对KS的早期诊断和治疗有着重大的意义。
　　KS作为一种，发病率低，临床上罕见的疾病，很多患者对自己第二性征未发育，没有及时引起重视，或羞于启齿，不愿来院就诊，导致不能得到及时有效的治疗。同时临床上很多医师对该病不清楚或在诊治方面存在疑惑，造成漏诊或误诊，会延误患者的治疗。这对于医护人员不仅提出了，对医术方面的高要求，对检验设备的新要求，更是提出了对于医德方面的精进要求。
　　这要求着医护人员更要从患者心理层面排忧解难。这样，才可以促进罕见病的治疗，推动医学的进步。参考文献
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