陈根生物钟紊乱，推动慢性肾病进一步增加心脏病风险

　　文/陈根
　　生物钟，深深地扎根于地球生命的基因里， 除了决定睡眠-觉醒周期和认知功能之外，还决定了生理上的几乎所有昼夜节律周期，如血压、心率、激素水平、呼吸、运动能力和凝血的日常变化。
　　生物钟赋予了人类行为和生理学的时间模式，使身体内在与外在环境的预期变化保持一致，被扰乱的生物钟会对健康产生影响。然而，越来越多的研究却表明，现代的人们都存在不同程度的昼夜节律失调。这些失调毫无意外地造成了一系列生理功能的紊乱。
　　现在，就有研究人员通过对小鼠的研究发现，慢性肾病之所以会导致心力衰竭，正是生物钟的紊乱所致 。其中，慢性肾脏病（CKD）是世界范围内的主要健康问题，影响全球约7亿人，中国大约有1.2亿患者。CKD不仅会影响肾功能，而且长期以来一直与心血管疾病风险增加有关。
　　此次研究中，研究人员通过对小鼠的研究发现， 尽管小鼠患有高血压，但具有生物钟基因突变的小鼠，发生与慢性肾病相关的心脏病的症状就会有所减轻。 为了寻找这种保护作用的根本原因，研究人员寻找与生物钟和肾功能障碍相关的基因异常。
　　结果发现，单核细胞中产生的一种名为G蛋白偶联受体68（GPR68）的蛋白质起着关键作用 。其中，G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，其在细胞信号传导中发挥重要功能，同时也与人体疾病密切相关，是40%以上的上市药物的作用靶点。
　　GPR68则是已知的促炎因子，能增加引起炎症的蛋白质的产生，更重要的是，它受生物钟基因的调控。 此外，肾功能不全的一个重要表现是维生素A及其结合蛋白水平升高，这两种分子通常受到严格控制。研究人员发现，这种升高扰乱了单核细胞昼夜节律生物钟的正常活动，而单核细胞又反过来过度表达GPR68。
　　这些高表达的GPR68单核细胞随后渗入心脏，引起炎症和纤维化。 这就解释了为什么具有缺陷生物钟基因的小鼠没有CKD引起的严重心脏问题，因为没有扰乱单核细胞昼夜节律时钟的正常活动，没有高表达的GPR68。
　　简单来说，即慢性肾病导致心力衰竭主要是由单核细胞的白细胞功能失调引起的。这种功能失调障碍则是由于维生素A及其结合蛋白（慢性肾病的一种常见症状）水平的增加，最终破坏了生物钟基因表达的途径，并进一步增加了心血管疾病的风险。
　　毋庸置疑，正常的昼夜节律，维持着人体的健康。而昼夜节律的失调，推动着疾病的发生和发展。我们有理由相信，重新校准昼夜节律，会是解决这些健康问题的重要一环。而解释慢性肾病如何诱发心力衰竭，也将有助于开发治疗药物以减少心脏并发症。