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关于原料药开发和生产16个QampampampA

  原料药在ICH Q7A中的完善定义:旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物,而且在用于制药时,成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断,治疗,症状缓解,处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用,或者能影响机体的功能或结构。接下来跟随小析姐学习一下关于原料药开发和生产16个Q&A!
  1、ICH Q11声明"起始原料作为重要的结构片段并入原料药的结构中"。那么,为什么在合成后期所用的明显包含有重要结构片断的中间体作为起始物料通常不被接受?
  "重要结构片断"的选择原则经常被误解为拟选择的起始物料应该与原料药具有相似的结构。但是,正如ICH Q11所声明的, 该原则旨在帮助将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料(不能为原料药的分子结构提供"重要结构片断")与能为原料药的分子结构提供"重要结构片断"的物料区分开来。
  该原则无意规定选择一个非常靠前或是非常靠后的中间体作为起始物料。如果选择的起始物料到原料药的化学转化步骤不是特别短,并且依据ICH Q11总则能给出可以接受的论证,则拟定的起始物料可以是市售物料经几步反应后所得的物料。具有"重要结构片断"不应作为起始物料选择的唯一依据。仅仅依据具有"重要结构片断"来论证一个起始物料不被监管机构所接受,因为恰当选择拟定起始物料的其他原则也需要考虑。
  2、ICHQ11建议"申报资料3.2.S.2.2部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。",那么有关物质或致突变杂质达到什么水平会被认为是对原料药的杂质谱有影响呢?
  如果一个 非致突变杂质 在原料药中的含量高于ICH Q3A规定的鉴定限度,则认为该杂质对原料药的杂质谱有影响。
  如果一个致突变杂质在原料药中的 含量高于ICH M7规定的可接受摄入量的30%,则通常认为该杂质对原料药杂质谱有影响。 ICH M7所描述的所有方法均可以用来确定哪些杂质可能超过限度的30%。在ICH M7中所表达的30%限度与ICH Q3A里的鉴定限度功能相似。
  根据ICH M7和ICH S9,在某些情况下(例如,当原料药本身就具有遗传毒性,以及这些指南中所描述的其它情形),选择原料药起始物料时并不需要特别考虑上述水平的致突变杂质谱。 在这些情形下,如果致突变杂质不超过ICH Q3A规定的鉴定限度,则认为对原料药的杂质谱没有影响。
  经过多个生产步骤仍然 "持续存在"的杂质应结合问题5.3进行考虑。
  3、在ICH Q11例4中"持续存在"的杂质的含义?
  ICH Q11建议"申报资料3.2.S.2.2 部分的生产工艺描述中通常应该包含对原料药的杂质谱产生影响的生产步骤。"。但是,正如ICH Q11例4所描述的,当杂质在生产工艺的早期生成并且持续存在于多步反应时,可不适用该原则,但前提是需要证明杂质在拟定的起始物料之前的工艺步骤引入,并且存在于这些步骤中的杂质不影响原料药的杂质谱。在例4中,从化合物B到化合物D有多个步骤,但是并不影响原料药杂质谱。如果没有此例外,这些步骤就必须包括在申报资料的3.2.S.2.2部分中。
  "持续存在"杂质可能会也可能不会在后续步骤中发生反应,但不能清除至可认为其对原料药杂质谱无影响的水平 【对于"影响"的定义参见问&答5.2】。比如,"持续存在"杂质可能具有类似于中间体或原料药的理化特性(例如,溶解度),像例4中的对映异构体杂质,对其清除就极其困难。
  ICH Q11例4说明了如果合成路线中有一个"持续存在"杂质,即使它会影响原料药的杂质谱,但如果在起始物料质量标准中控制该杂质仍是可以接受的。 因此并不总是需要将此类杂质的形成步骤放在3.2.S.2.2部分中,前提是满足了其它ICH Q11总则【ICH Q11第5.1.1部分】 。例4并不只局限于光学对映异构杂质,也适用于其它类型的"持续存在"杂质。
  在例4中,从起始物料D到原料药有3个化学变化步骤。在例4中这3个步骤并不是想要暗示在所有情况中有3步化学变化步骤就足够了(参见问&答5.6),也不是说必须要达到3个化学变化步骤。
  在例4中应用的ICH Q11原则包括在拟定起始物料D的质量标准中对映异构体杂质的控制,以及对D之前的步骤不影响原料药杂质谱的认知。
  4、在选择和论证起始物料时,申请人应如何确定哪些生产步骤会影响原料药的致突变杂质谱?
  作为确定哪些生产步骤会影响原料药杂质谱的一部分, 申请人应首先识别出可能在生产工艺中生成或引入的致突变物质,然后确定哪些步骤产生的遗传毒性杂质达到了影响原料药杂质谱的水平(参见问答5.2)。
  ICH M7中的危害分析要素可以用来确定哪些实际存在或潜在的杂质被认为是具有致突变性的。对于选择和论证起始物料,建议采用以下方法:
  应该评估原料药中已经确定的杂质(实际存在的杂质)的致突变性。
  应该评估从市售化学品到原料药的合成过程中所用的试剂、溶剂和化学品的致突变性。需要注意的是,最终拟定的起始物料之前步骤中的一些试剂、溶剂和化学品的遗传毒性也应该进行评估。
  致突变物质如果是市售的前体或合成中间体中的杂质,或者是合成副产物,也可能会出现在原料药中并达到与安全相关的水平。但是,这类致突变杂质和副产物通常会比试剂、溶剂和中间体出现的水平要低很多。因此,此类杂质从前期反应步骤残留到原料药的风险要比相同步骤中试剂、溶剂或中间体残留到原料药的风险要低。申请人应使用基于风险的推理来确定在哪些步骤应该对此类潜在杂质进行危害性评估,如果确认了合成过程中哪些步骤需要对这些杂质和副产物进行致突变性评估,则需要进行风险评估讨论。
  对于市售的化学品作为起始物料,并且在原料药合成靠后步骤引入时(且其合成路线已知), 应评估该化学品合成的最后步骤中潜在的致突变性杂质 。在此情形下,因为已经根据商业可获得性选择其为起始物料,应使用致突变性评估保证起始物料的控制是充分的。
  在对潜在致突变性杂质评估过程中所收集的信息可以在申报资料中提交,这些资料在多个方面可能是极有价值的。例如,所拟起始物料的制定依据应包括证明所拟起始物料的上游(即合成路线更前面)没有紧邻步骤对原料药杂质谱形成影响。还有,所拟起始物料至原料药的生产步骤中致突变杂质形成和清除信息,或者是这些杂质在所拟起始物料质量标准中的受控信息可以用来支持所拟控制策略的适用性。ICH Q11对"持续存在"杂质的特例也适用于致突变性杂质(参见问&答5.3)。此外,如果涉及致突变性试剂或杂质的步骤不会影响原料药的杂质谱(参见问&答5.5),则这些步骤可以在起始物料之前。
  在此问&答中给出的危害分析、致突变性杂质风险识别及其控制方法与ICH M7的原则相一致。此外,本问&答也不适用于ICH M7不适用的原料药和适应症类型(例如,遗传毒性原料药、ICH S9所说的晚期癌症)。但是,ICH M7并未给出如何将致突变性杂质评估用于论证选择适当起始物料的具体指南。本问&答根据ICH Q11对于原料药杂质谱的影响概念,说明了ICH M7指导原则在起始物料选择和论证上的应用。
  5、是否所有涉及致突变性试剂、杂质或区域选择性化学异构或立体异构体的所有步骤均需要包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中?
  ICH Q11起始物料选择总则并不建议将所有涉及致突变性试剂、杂质的所有步骤均包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中。同样地,总则并不建议将所有涉及区域选择性化学异构或立体异构(可能会导致产生区域选择性化学异构或立体异构)的所有步骤均包括在3.2.S.2.2部分的工艺描述中。 但是,当决定3.2.S.2.2部分是否需要包括这些致突变毒性试剂、杂质或区域选择性化学异构或立体异构体时,需要应用ICH Q11关于杂质的其它总则要求(问&答5.2、5.3、5.4)和包括足够的生产工艺的要求(问&答5.6)。例如,如果应用ICH Q11总则,致突变性化合物可能会在起始物料之前引入,也可能起始物料本身就具有遗传毒性。
  6、ICH Q11说"在申报资料中要充分描述原料药生产工艺……"。申请人在选择起始物料时要考虑什么以确保原料药生产工艺在申报资料第3.2.S.2.2部分工艺描述中得到充分的描述?
  在决定申报资料中的原料药生产工艺描述是否充分时,要考虑以下内容:
  申请人首先应评估在生产工艺中哪些化学变化步骤对原料药的杂质谱有影响。这些步骤一般应包括在3.2.S.2.2部分中(问&答5.2、5.3、5.4)。
  其次,申请人要考察这些影响原料药杂质谱的步骤之前的几步。这些步骤如果存在以下情形则也需要包括在3.2.S.2.2部分中:
  这些步骤的生产工艺里包括一个用来控制特定杂质的单元操作,否则会对原料药的杂质谱产生影响。在起始物料之前增加多步纯化操作通常认为不是合理的支持依据。
  需要对这些步骤进行精确控制(例如,在一个较窄的参数范围内),才能避免生成可能影响原料药杂质谱的杂质。
  在考虑前面2点之后,如果评估的结果是只有少数化学变化步骤,则通常要在3.2.S.2.2部分包括一个或多个其它的化学变化步骤才是适当的。这是为了确保有足够多的步骤是在GMP下实施的,从而减少污染风险,减少将来起始物料合成路线或供应商变更的风险。以下内容给出了关于此风险减少的清楚阐释,应该要一起考虑:
  虽然ICH Q11并没有指明需要有多少步骤应在GMP下实施,但ICH Q11建议在3.2.S.2.2部分包括" 多个化学变化步骤 ",以减少污染风险,支持在整个产品生命周期中有效实施控制策略。当只有少数几步时,则会增加污染的风险,需要申请人在其起始物料论证中进行说明,通常最好在3.2.S.2.2部分增加一步或者多步反应来降低风险。
  此外还要考虑将来起始物料 合成路线变更的潜在风险 (参见问&答5.14)。尤其是,当所拟起始物料从市售化学品开始还有许多步骤时,则其合成路线变更的可能性会增加。如果起始物料到原料药只有少数的几步,则未来合成中所产生的杂质可能就无法被检出或不能被适当清除。为了确定需要包括多少额外的步骤,申请人也可以考虑其它方法来降低风险,例如,在所拟起始物料质量标准中应包括基于不同的理化分离和检测原理的分析方法,来检出较宽范围的可能杂质,并且为非特定杂质制订适当的可接受标准。
  申请人应该在起始物料选择依据中详细说明,为了确保合理降低风险,在论证申报资料第3.2.S.2.2部分中的工艺描述是否充分时综合考虑了哪些因素。
  7、在选择起始物料时,是否应考虑并符合所有的ICH Q11总则?
  申请人在选择和论证拟定起始物料时应考虑所有的ICH Q11原则,而不是只选择使用少数几个原则来论证起始物料。 如果拟定起始物料不符合所有的总则,则应该给出合理解释说明,为什么该起始物料是合适的。
  8、ICH Q11中选择起始物料的总则是否适用于发生多个化学变化,但没有分离出中间体的工艺?
  适用。 ICH Q11总则适用于发生多个化学变化,但没有分离出中间体的工艺。当没有这样的分离(例如,结晶、沉淀)时,应该有其它的单元操作(例如,萃取、蒸馏、使用清除剂)对杂质进行充分控制,并在申报资料里进行描述。原料药合成工艺应包括适当的清除杂质的单元操作。
  ICH Q11总则也适用于连续依序发生的化学转化。没有分离出来的中间体一般不是合适的起始物料。
  9、ICH Q11选择起始物料的总则是否适用于线性和汇聚式合成起始物料的选择?
  适用。 ICH Q11总则适用于线性和汇聚式合成起始物料的选择。除非分支汇聚点是在合适的起始物料之前,否则ICH Q11总则应被独立应用于汇聚式合成中的每一个分支。
  10、起始物料质量标准中有哪些重要考虑事项?
  申请人应 提供并论证所拟定起始物料的质量标准 (其中包括检测项目,参考的分析规程,以及适当的可接受标准),将其作为控制策略的一部分。
  起始物料的质量标准应包括鉴别和纯度检测(例如杂质控制),并包括含量、特定/非特定杂质和总杂、残留溶剂、试剂、元素杂质和致突变杂质的可接受标准。检测项目和可接受标准应根据工艺认知和控制策略而定。所用的分析规程应经过适当的验证。质量标准的制定依据应包括后续步骤清除杂质能力及风险的评估。
  11、如果起始物料不是市售化学品,需要提供其合成路线中哪些信息?
  应提交拟定起始物料制备信息 (例如,起始物料生产工艺的流程图,标明所有使用的试剂、催化剂和溶剂),以帮助对起始物料的控制进行论证。应包括所拟起始物料中实际和潜在杂质信息。
  12、市售化学品和定制合成的化学品之间有什么区别?
  ICH Q11说"市售化学品通常是指除了拟定用作起始物料外,作为已存在的、有非药用市场进行销售的商品"。"定制合成化学品"的定义在ICH Q11中并未给出,但是定制合成化学品通常理解是为了某个原料药生产商的需求而特别制作的, 可以是自制或者外包生产,或者是可供购买但只用于药物生产。
  ICH Q11明确指出了市售化学品和定制合成化学品之间的区别。如果使用市售化学品作为起始物料,申请人通常不需要论证,而如果使用了定制合成化学品作为起始物料,则需要根据ICH Q11总则进行论证。
  仅仅是能够从多个供应商获得,并不能作为制指定一种化学品是市售起始物料的唯一依据。还有定制合成化学品在一段时间内能从多个供应商处获取的情况。此类化学品仍需要根据ICH Q11选择起始物料的总则进行论证。在ICH Q11关于市售化学品中"非药用市场"是用来排除那些作为市售化学品中间体的。
  市售化学品作为起始物料在合成的较后步骤引入是可以接受的 ,例如在原料药之前的最后一步化学变化。
  如果一个小规模生产的化学品的生产规模足以供应原料药生产,并且该化学品也在现有非药用市场使用的话,则也适合作为市售起始物料。
  在某些情形下,某个化学品并不符合市售化学品的定义(例如,它并没有非药品用途),但其结构足够简单,也是可以经过简单论证被接受作为起始物料的(例如,受到保护的天然氨基酸作为药用基础单体)。
  13、市售化学品作为起始物料的申报资料中应包括哪些信息?
  如果使用市售化学品作为起始原料, 申请人通常不需要对其合理性进行论证 (参见ICH Q11第5.2.1部分)。但是,申请人应提供基本信息(化学名、化学式和分子量)、杂质谱信息,以及生产工艺的控制策略如何支持起始物料质量标准的信息。
  如果原料药生产商需要执行额外的纯化步骤来确保市售起始物料具有一致的质量,ICH Q11也建议将该额外的精制步骤包括在第3.2.S.2.2中,作为原料药生产工艺的一部分。
  我们也认识到有些时候由于知识产权的限制,申请人无法收集市售化学品的生产工艺详细信息。但是,公开的文献记载的合成路线可以提供重要的信息,在评估潜在杂质(已知使用金属催化剂)时需要予以考虑。申请人应进行适当的控制,并根据科学知识和可获取的信息对拟定起始物料质量标准的已知和潜在杂质进行论证。
  申请人应对所有起始物料进行适当的控制,并对质量标准进行论证。
  14、ICH Q11是否有关于起始物料之前步骤的批准后变更指南(例如,合成路线、试剂、溶剂、起始物料供应商?
  没有。 起始物料之前步骤的批准后变更在ICH Q11里并没有明确说明。但是,ICH Q11描述了基本的基于科学和基于风险的理念,这些理念应该用来评估批准后变更对起始物料之后工艺的影响(ICH Q11第9部分—生命周期管理),相同的理念也应该用来评估对起始物料之前的影响。
  例如,应评估起始物料之前的变更对起始物料所产生的影响(例如,当前杂质和潜在的新杂质,包括潜在的致突变性杂质和元素杂质),适当时还要评估对原料药产生的影响。
  该评估应基于风险评估和对所拟变更的科学认知,以及与起始物料的接近程度。并应包括对控制策略的评估(例如,起始物料质量标准的充分性,包括分析规程检出新杂质的能力)。
  正如ICH Q7问&答文件第13.1中所述,供应链各方有责任将与质量和法规变更有关的信息转达给供应链中的下一客户,这样使得信息顺着供应链及时依次传递至药品生产商处。
  应根据地区法规和指南要求,将起始物料的批准后变更应报告给监管机构。
  15、ICH Q11的生命周期章节是否能应用于起始物料的生命周期管理?
  是。 除了在申报资料里提交的信息外,申请者的药品质量体系(PQS)来应处理与将来起始物料上游变更相关的原料药质量剩余风险。
  ICH Q11的生命周期管理部分强化了ICH Q10中所述的管理职责,它适用于起始物料生命周期管理。ICH Q10第2.7部分(外包活动和购进物料的管理)建议"药品质量体系,包括在本部分所述的管理职责,应延伸至控制和审核所有外包活动以及所采购物料的质量。制药公司对确保外包活动和所购物料的质量管理程序的实施负最终负责"。
  ICHQ7的第7部分(物料管理)和第13部分(变更控制)、ICH Q7问&答文件第7部分和第13部分,以及ICH Q10第2.7部分(外包活动和购进物料的管理)给出的指南适用于起始物料和起始物料供应商的管理。
  ICH Q9及其附录为质量风险管理原则的使用提供了指导,其可用于起始物料将来相关的变更(例如,新的起始物料供应商、生产工艺或质量标准)。
  16、在ICHQ11中所述的"起始物料"与ICH Q7中所述的"原料药起始物料"是一样的吗?
  是的。 ICH Q11声明在ICH Q7中的GMP条款适用于从开始使用"起始物料"的原料药生产工艺的每个分支。ICH Q7声明适当的GMP(在该指南中所定义的)适用于自"原料药起始物料"进入工艺之后的生产步骤 (参见ICH Q7问&答1.1)。因为ICH Q11设定了从"起始物料"开始的ICH Q7的适用性,ICH Q7设定了ICH Q7的适用性开始于"原料药起始物料",这两个术语指的是相同的物料。
  ICH Q7声明"原料药起始物料"是一种原料、中间体或用于一个原料药生产的另一个原料药。ICH Q7提供了关于原料药GMP方面的指南,但是,它并没有提供关于起始物料选择和依据的具体指导。如果提议将一个化学物质(包括也是原料药的情况)作为起始物料,则仍需要考虑所有ICH Q11的总则。

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