浅谈对阿伦腾酸钠药物的研究分析

　　阿伦磷酸钠是由意大利金泰利研究所公司研制的第三代氨基二磷酸盐类骨吸收抑制剂，阿仑磷酸钠是全球应用最广泛的抗骨质疏松药物，1993年就在美国上市，能显著增加患者骨密度、降低骨折风险，是骨质疏松一线治疗药物。阿仑磷酸钠为氨基二磷酸盐骨吸收抑制剂与骨内轻磷灰石有强亲和力，能进入骨基质轻磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用，具有抗骨吸收活性强，无骨矿化抑制作用的特点。临床上用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髓部和脊柱骨折。特别需要注意的是如不能从食物中摄入足免的钙和维生素D，所有骨质疏松患者都应服用钙和维生素D的补充剂。阿仑磷酸钠片和所有其它氨基二磷酸盐一样池可能对上消化道粘膜产生局部刺激，故应性用于患有活动性上消化道疾病加咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎或溃疡的病人。与前两代二磷酸盐类药物相比，阿伦磷酸的抗骨吸收性强没有骨矿化抑制作用。它是第一个被美国FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物。
　　1阿伦磷酸钠药物合成方法的研究进展
　　通过对国内外文献的了解，阿伦磷酸的合成工艺主要有以下几个路线。
　　1.1以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以过量的三氯化磷和亚磷酸戴五氯化磷，磷酞氯为溶剂，通过加热反应得到磷酞化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦磷酸用NaOH处理后即可得到阿伦磷酸钠。
　　1.2以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以氯苯为溶剂，通过加热反应得到磷酞化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦磷酸用NaOH处理后即可得到阿伦磷酸钠。
　　1.3以r-氨基丁酸、亚磷酸、三氯化磷为原料，然后以甲基磺酸为溶剂，通过加热反应得到磷酞化产物，盐酸酸解，精制得到阿伦磷酸用NaOH处理后即可得到阿伦磷酸钠)。此种路线克服了以上方法的缺点能够获得较高产率的阿伦磷酸钠。
　　1.4以叶咯烷酮为原料，以甲基磺酸和水做溶剂，并回流。然后与三氯化磷反应，合成得到阿伦磷酸。
　　2阿伦磷酸钠衍生物合成方法的进展
　　由阿伦磷酸钠的分子结构可以看出此药物的分子极性很大，在生理pH条件下电负性强，能和肠内钙及其他二价离子络合，因此口服生物利用度不高。而且阿伦磷酸盐会引起食管炎等不良反应。所以我们可以通过对阿伦磷酸的化学结构进行修饰或衍生化来提高它的生物利用度，增强它的组织靶向性，减少不良反应。
　　2.1侧链氨基的修饰或衍生化将阿伦磷酸钠的侧链氨基与酞氯反斌可以合成阿伦磷酸钠的酞胺化衍生物。相比于阿伦磷酸，此衍生物由于酞胺化的作用极性降低，并且增强了对破骨细胞的组织靶向性。体外活性试验显示其具有促进骨形成和抑制骨吸收的作用。将阿伦磷酸钠的侧链氨基与脯氨酞一苯丙氨酸二肤进行酞胺化缩合一以得到阿伦磷酸的前药。与阿伦磷酸相比，此前药的肠道吸收增加解决了阿伦磷酸生物利用度低的问题。大鼠口服给药的实验结果显示，该前药的肠道吸收率和生物利用度都有一定提高。此外，将阿伦磷酸和维生素进行缩合，可以得到一种口服吸收迅速的衍生物。
　　2.2磷酸与轻基的修饰和衍生化将阿伦磷酸钠的磷酸基团上的轻基甲基化后，其活性实验显示该衍生物的骨亲和力及骨抑制作用均完全消失。此外由于空间位阻的影响，阿伦磷酸钠的轻基很难与其他物质生成衍生物或者进行化学结构上的修饰
　　3阿伦磷酸钠药物分析方法的研究进展
　　由阿伦磷酸钠的分子结构可知，阿伦磷酸含有两个磷酸基团和一个轻基，极性强，易电离，不能在柱和反向色谱柱上保留;由于阿伦磷酸结构中也没有生色团，阿伦磷酸钠化学结构不能直接用常规的紫外检测器和荧光检测器。我们可以使用示差折光检测器直接进行阿伦磷酸钠的分析，或者是使用导电检测器进行阿伦磷酸钠离子色谱检测及间接的检测。下面就详细介绍紫外检测的HPLC法和示差折光检测的HPLC法。
　　3.1紫外检测的HPLC通过在流动相中加入紫外吸收剂或生成具有紫外吸收的阿伦磷酸钠衍生物，从而使用间接紫外检测，建立阿伦磷酸钠的紫外检测等建立了阴离子柱在线衍生生成紫外吸收的物质的检测方法。该方法中二磷酸盐在酸性条件下与络合后用紫外检测。该法研究了pH值，浓度，硝酸浓度对不同二磷酸盐滞留时间的影响。同时也检测了阿伦磷酸钠在线衍生物络合洗脱的滞留时间。其中阿伦磷酸的滞留能力是0.48。在线配位紫外检测HPLC是一种简单灵敏度提高色谱分离度和检测灵敏度的方法。与其他方法相比，其优点如下应用了较常用的，稳定的紫外检测方法，提高了检测灵敏度和精密度。流动相中的存在使分析物得以保留，能将双磷酸盐类化合物从不同性质的组分中分离出来。此方法具有特异性，只有灵敏地检测到与有较强配位能力的分析物。美国药典提出了一种阿伦磷酸钠色谱纯度测量方法，以柠檬酸钠二水合物和无水磷酸氢二钠的水溶液作为缓冲溶液，再以该缓冲溶液与乙睛不同配比作为流动相进行梯度洗脱。
　　3.2示差折光检测到HPLC示差折光检测器是利用组分与流动相的折射率之差进行检测。虽是通用性检测器，但只对少数类别物质的检测灵敏度高，且受环境温度影响较大。Eyeing等使用阴离子交换柱，以硝酸为流动相示差折光检测阿伦磷酸钠。结果表明该法准确，专属性强。检测最底线比间接紫外检测最低还低。谢智远用阴离子交换柱，使用折光检测器检测了阿伦磷酸的含量，简化了方法，且快捷，专属性强，结果准确可靠。但唯一不足的是折光检测器的灵敏度稍差。
　　结束语
　　阿伦磷酸作为二十世纪最具潜力的骨质疏松症药物已经在临床用药中显示出来良好的效果，能够有效的治疗绝经期妇女骨质疏松池可用于变形性骨炎。但其口服生物利用度不高，与血浆蛋白结合率为22%，并且还会出现食管炎，静脉推注时发热等不良反应。所以可以通过对阿伦磷酸钠进行结构修饰或衍生化，或者改变药物剂型的方法提高药物的生物利用度，减少不良反应。
　　现在骨质疏松症是一个世界范围的，越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约有2亿人患有骨质疏松症，其发病率已跃居常见病，多发病的第七位。所以深入对阿伦磷酸钠药物的研究具有很大的意义。