亚急性皮肤型红斑狼疮23例临床分析

　　[摘要] 目的 探讨亚急性皮肤型红斑狼疮的临床和病理表现，治疗经验及预后特点。 方法 回顾分析北京协和医院皮肤科2012年1月 2014年12月收治的23例亚急性皮肤型红斑狼疮患者的临床和组织病理特点以及治疗预后情况。 结果 皮损好发于面部，躯干；皮损主要表现为红斑，鳞屑性皮疹；典型的病理表现为表皮萎缩，基底层液化变性，真皮血管和附属器周围淋巴细胞为主的浸润；实验室检查以抗SSA抗体和ANA阳性为主要表现；治疗以羟氯喹，单用或合用激素治疗；大多数患者对治疗反应较好，部分患者出现反复。 结论 亚急性皮肤型红斑狼疮诊断主要依据典型的临床表现和实验室检查；羟氯喹和糖皮质激素是治疗亚急性皮肤型红斑狼疮的主要药物。
　　[关键词] 亚急性皮肤型红斑狼疮；硫酸羟氯喹；糖皮质激素；抗核抗体；抗SSA抗体
　　[Abstract] Objective To explore the clinical and histopathological manifestations， the therapy and prognosis of subacute cutaneous lupus erythematosis （SCLE）. Methods The clinical data and histopathological features of 23 patients with SCLE diagnosed at Peking Union Medical College Hospital from January 2012 to December 2014 were retrospectively reviewed. Results The lesions of SCLE tended to occur on face and trunk. The lesions appeared erythema and scale. Histopathological features were atrophy of epidermis， hydropicdegeneration of the basal layer， a primarily lymphocytic perivascular and perifollicular inflammation infiltration occurs in dermis. Laboratory examination revealed positive ANA and antibodies to SSA antigen. Most patients responded well to treatment， while a few experienced recurrence when the treatment tapped or discontinued. Conclusion The diagnosis of SCLE is mainly based on clinical findings and laboratory examination. Hydroxychloroquine and middle-dose glucocorticoids are effective for the treatment of SCLE.
　　[Key words] Subacute cutaneous lupus erythematosis ； Hydroxychloroquine； Glucocorticoids； Antinuclear antibodies； Antibodies to SSA antigen
　　红斑狼疮（lupus erythematosus，LE）家族是一病谱性疾病，皮肤是其最易受损的器官[1]。从单纯皮肤受累的盘状红斑狼疮（discoid lupus erythematosus，DLE）到多系统受累的系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosis，SLE）之间，有诸多中间类型[2]。亚急性皮肤型红斑狼疮（subacute cutaneous lupus erythematosis，SCLE）是红斑狼疮家族中位于DLE和SLE之间常见的之间类型。本研究对北京协和医院（以下简称＂我院＂）皮肤科诊治经临床和病理确诊的SCLE进行分析，以总结其特点。
　　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选取2012年1月 2014年12月我院确诊SCLE患者23例，其中男7例，女16例，平均年龄为（30.2 12.1）岁，平均病程为（34.5 19.4）个月。
　　1.2 方法
　　回顾分析23例SCLE患者的皮损的临床表现，实验室检查，组织病理及治疗和预后资料。其中病理表现根据患者皮损处活检标本福尔马林固定后，石蜡包埋的组织切片HE染色，在光镜下由皮肤科病理医师诊断。SCLE诊断依据典型临床表现与实验室检查确定。
　　2 结果
　　2.1 临床表现
　　23例患者出现57处皮损。其中11例为1处皮损，12例为2处或多处皮损。皮损发生部位：面部41处（71.9%），四肢4处（7.0%），躯干12处（21.1%）。皮疹形态：23例均有红斑表现；在红斑表现中，其中面部红斑17例（73.9%），环状红斑4例（17.4%），浸润性红斑1例（4.3%）；5例（21.7%）出现鳞屑，表现为红斑和鳞屑合并存在；2例（8.7%）出现轻度萎缩表现；1例（4.3%）有色素沉着表现。合并症状：2例（8.7%）伴低热；3例（13.0%）伴有脱发。
　　2.2 实验室检查
　　12例（52.2%）出现ANA阳性，其中滴度1 80为7例，1 160 为3例，1 320 为1例，1 1280 为1例；15例（65.2%）出现抗SSA抗体阳性；4例（17.4%）出现抗SSB抗体阳性；2例（8.7%）出现抗RNP抗体阳性；1例（4.3%）出现抗Smith抗体阳性；2例（8.7%）出现CH50升高，其中l例合并抗SSA抗体和抗RNP抗体阳性，另1例合并抗Smith抗体阳性；7例（30.4%）血沉升高；2例（8.7%）RF升高；1例（4.3%）出现白细胞计数下降；1例（4.3%） 出现IgM下降。   2.3 组织病理表现
　　23例中有20例（87.0%）出现表皮的改变，角质层角化过度，表皮萎缩，基底层液化变性。5例（21.7%）出现真皮上部的水肿。23例（100%）均出现真皮浅中层以淋巴细胞为主的浸润，浸润细胞在真皮血管周围以及毛囊附属器周围浸润为主。5例（21.7%）在真皮浅层出现噬色素细胞。3例（13.0%）出现皮下脂肪层浸润，浸润细胞以淋巴细胞为主，伴有少量浆细胞，出现脂膜炎表现。
　　2.4 治疗和预后
　　ANA滴度在1 160以下，予硫酸羟氯喹0.4 g/d口服，部分病例辅助白芍总苷，Vit E口服。对表现为面部红斑为主的SCLE反应较好的，2 3个月后皮疹好转，红斑缓解后，予硫酸羟氯喹0.2 g/d，继续服用维持治疗。而对于红斑泛发全身，对硫酸羟氯喹治疗反应较慢，效果不明显者，在服用硫酸羟氯喹0.4 g/d 1个月后，加用泼尼松20 40 mg/d，或单用泼尼松40 mg/d治疗。大部分病例在治疗2 4个月后皮疹控制；少量患者在自行停用泼尼松或在泼尼松减量到10 20 mg/d时，皮疹可反复或加重；部分病例在加用雷公藤多苷40 60 mg/d，在应用2 3个月后皮疹可缓解；部分病例则泼尼松加量到30 50 mg/d，3 5个月后皮疹可见缓解。ANA滴度在1 160以上者，一般单用泼尼松40 mg/d或合用硫酸羟氯喹0.4 mg/d，2个月左右后皮疹好转，泼尼松可以开始减量，硫酸羟氯喹也可以开始减量，直至停用。部分病例在治疗2 4个月后皮疹控制；少量患者在泼尼松减量到10 20 mg/d时，皮疹出现反复或加重；此时可以泼尼松从新加量，也可以加用免疫抑制剂，如雷公藤多苷或者吗替麦考酚酯；大部分病例可以获得缓解，同样存在一个药物减量后复发的问题。部分患者需要泼尼松15 mg/d长期维持。
　　3 讨论
　　LE作为一病谱性疾病，从左端点的DLE到右端点的SLE的过程中，可以看到各式各样的LE的皮损。LE的不同皮肤表现可以称为皮肤型红斑狼疮（cutaneous lupus erythematosis，CLE）。CLE的发生频率是SLE的2 3倍[3]。CLE 可以分为慢性皮肤型红斑狼疮（chronic cutaneous lupus erythematosis，CCLE），SCLE 和急性皮肤型红斑狼疮（acute cutaneous lupus erythematosis，ACLE）。学者又增加一种中间型皮肤型红斑狼疮（intermittent cutaneous lupus erythematosis，ICLE）[4]。
　　1979年Sontheimer等[5]报道了27例SCLE的临床和实验室特征，认为是介于DLE和SLE之间的一种中间类型，之后才出现CLE的分类。SCLE主要发生于中青年女性[6]。光敏感认为是其突出的特点[7]。在本研究中，光过敏主要表现在面部和上肢。前胸＂V＂型区，SCLE面部受累达71.9%，这与文献报道的一致[8]。SCLE的皮疹有2型经典类型，环状红斑型和红斑脱屑型。在本研究中，皮损表现以红斑和红斑脱屑合并为主，是符合SCLE皮肤表现的。部分皮损表现为色素沉着，萎缩，则偏向与DLE的表现。
　　实验室检查52.2%（12/23）的SCLE 患者出现ANA阳性。滴度在1 80以上。国外一个多中心研究发现70 80%的SCLE发现ANA阳性[9]。其中有5%的SCLE患者可以出现抗ds-DNA抗体的阳性[10]，在本研究中，没有出现抗ds-DNA抗体阳性的患者，但有1例抗Smith抗体阳性的患者。由于抗Smith抗体也是SLE标志性抗体，因此此例应该是SCLE中靠近右端点SLE近一些的SCLE病例。在文献中，70%的SCLE患者出现抗SSA抗体的阳性，并且可以合并干燥综合征[11]。本研究中，65.2%（15/23）的SCLE患者出现抗SSA抗体的阳性，与国外研究的数据基本一致。但值得一提的是，本研究中，17.4%（4/23）的SCLE患者出现抗SSB抗体阳性，这部分病例容易出现SCLE和干燥综合征合并的重叠综合征。8.7%（2/23）的SCLE患者出现抗RNP抗体阳性，所以不同类型的SCLE中可以出现各种类型的自身免疫性抗体。在其他实验室检查中，8.7%（2/23）的SCLE患者出现CH50的升高，8.7%（2/23）的SCLE患者出现血沉的升高，8.7%（2/23）的SCLE患者出现RF的阳性，4.3%（1/23）的SCLE患者出现IgM下降，4.3%（1/23）的SCLE患者出现白细胞计数的下降，这些表现，皆是SCLE的临床表现。本研究中并未出现SLE较常见的肾脏的损害和中枢神经系统的损害，这和文献报告的一致[10]。
　　组织病理在SCLE的鉴别诊断中有重要意义。通过组织病理，可以与临床上有类似皮疹的疾病，如环状肉芽肿，药疹，皮肤T细胞淋巴瘤相鉴别[12]。SCLE作为DLE和SLE的中间类型，其皮肤病理表现兼具DLE的表皮改变，也有SLE的真皮表现。表皮表现为角化过度，棘层萎缩，基底层液化变性。真皮表现为真皮内水肿，真皮血管周围和毛囊附属器周围细胞浸润。可以出现皮下脂肪层的细胞浸润[13]。本研究中87.0%（20/23）出现角化过度，基底层液化变性的表皮改变，21.7%（5/23）出现真皮上部的水肿，100%（23/23）出现真皮血管和毛囊附属器的细胞浸润。21.3%（5/23）出现真皮浅层噬色素细胞。13.0%（3/23）出现皮下脂肪层浸润。充分体现了SCLE在病理表现上兼具DLE和SLE的特点[13]。只是不同的SCLE有时靠左端点DLE近一些，则表皮的改变明显一些，而有些SCLE靠近右端点SLE近一些，则真皮内的改变明显一些。
　　在治疗上，根据SCLE的严重程度，治疗方案亦有所不同。在本研究中，ANA的滴度和皮肤组织病理的严重程度，可作为选择SCLE治疗方案的依据。ANA滴度在1 160以下者，临床表现较轻，可单予羟氯喹0.4 g/d口服。而部分SCLE患者ANA滴度在1 160以上，临床表现较重，系统损害较明显者，予泼尼松20 40 mg/d，可合并羟氯喹使用，或单用泼尼松40 mg/d治疗。本研究表明，大多数轻型SCLE患者对羟氯喹反应良好，部分合并使用白芍总苷和Vit E亦有辅助治疗作用。部分患者需合并糖皮质解释治疗，大多数患者需要长期服药，缓慢减药。部分患者在减药时病情可以复发甚至加剧。因此，笔者认为羟氯喹和泼尼松是治疗SCLE的主要药物。有学者认为抗疟药羟氯喹是治疗CLE的一线药物。其治疗反应在75% 95%[14]。乔刚[15]报告15例SCLE，予泼尼松和羟氯喹取得缓解。此外也有小剂量泼尼松联合白芍总苷而取得临床缓解的报道[16]。在本研究治疗中，在中后期有应用雷公藤多苷治疗SCLE，也有助于病情的缓解。由于目前认为SCLE的病因部分与药物相关，包括特比萘芬，肿瘤坏死因子α抑制剂，抗癫痫药，质子泵抑制剂[17]。因此，在治疗SCLE同时，必须仔细询问患者的继往史，如有上述药物应用，应尽量停用[18]。LE虽然认为是自身免疫性疾病，认为是免疫反应异常为特征的疾病，但造成免疫障碍的因素可能是多方面的。一般认为与遗传因素，物理因素，药物因素，内分泌因素，感染因素等方面有关。不同类型的LE可能与不同的疾病致病因素相关联。其中具体到SCLE，在LE诸多的致病因素中，目前认为物理因素和药物因素占有主要的地位。物理因素主要指强烈的紫外线照射，日晒能够明显的加重SCLE的皮损，光敏感也是SCLE的重要临床特征。因此，紫外线照射在SCLE的发病中占有重要的位置。除此之外，在物理因素中，寒冷因素也是重要因素之一。受寒，特别是肢体远端的受寒，也是加重LE病情的重要因素。所以，在治疗以及对LE的预防中，要避免日晒，特别是颜面和上肢的日晒，是非常重要的。同时，在冬季要注意保暖，避免受寒，特别是四肢远端的保暖也有重要意义。在药物因素中，近几年的文献报道，SCLE与药物的相关性报道愈来愈多，提示一些药物在SCLE的发病中占有重要的地位。除了上述提到的药物。目前一些化疗药物，包括5-氟胞嘧啶（5-Fu）和卡培他滨被陆续地报道。自从Weger等[19]在2008年首次报道5-Fu和卡培他滨诱导出现SCLE，已有7例卡培他滨诱发的SCLE的病例报道[20]。虽然卡培他滨和5-Fu诱导SCLE的确切发病机制尚未完全阐明，有学者认为5-Fu、卡培他滨的代谢物在SCLE的发病中可能起到重要作用[21]。所以在LE患者在用药上也要十分谨慎，避免药物性狼疮的出现。   在预后方面，本研究在治疗2 3个月后，大部分SCLE患者皮疹可以缓解，实验室指标好转。一部分病例需加泼尼松30 50 mg/d，治疗2 3个月后缓解，但部分病例在药物减量时病情可以反复。笔者认为SCLE的预后与其病情严重程度本身有很大关系，其病情处在靠近左端点DLE，则系统损害轻，预后较好。若病情严重靠近右端点SLE，这部分人患者在治疗上必须予泼尼松和免疫抑制剂，由于药物本身也有副作用，这部分患者较之靠近左端点的患者，预后要差一些。在国外的研究中，认为50%的SCLE患者可符合SLE的诊断标准[22]，只是这部分患者系统变现仅为关节炎和肌肉痛，通常是较轻的系统损害[10]，但有10%的SCLE可发展为严重的SLE表现，包括中枢神经系统性狼疮以及狼疮性肾炎[23]。所以，在预后上，病情本身严重程度是决定预后的主要因素。
　　综上所述，SCLE作为LE家族中位于DLE和SLE之间的自身免疫性疾病，有其自身的临床和组织病理特点。治疗上也要根据其病情轻重程度选择合适的药物。其预后决定与其病情本身的严重程度。
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