康艾注射液治疗肿瘤的临床应用概况研究

　　0引言
　　在我国，中医药是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，其整体观、个体化辩证论治的独特优势逐渐引起国内外的关注。目前我国肿瘤患者应用中医药治疗具有多种形式，包括以辩证论治为主的口服汤药、中成药以及注射剂等，其中注射剂是中医药治疗恶性肿瘤的主要形式之一，具有药物成份简单、起效相对较快的特点，根据南方医药经济研究所统计，截止2011年我国SFDA注册应用于恶性肿瘤的中药注射剂共有四十多种，其中康艾注射液使用最为广泛，居中药抗癌注射液销售首位。康艾注射液由人参、黄芪提取物加苦参素组成，临床主要用于原发性肝癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科肿瘤及各种原因引起的白细胞低下及减少症和慢性乙型肝炎的治疗。近年来，随着康艾注射液的广泛应用，其作用机制越来越引起研究者注意。鉴于此，本文将对康艾注射液在恶性肿瘤中的临床应用概况和其作用机制研究进行综述，以供临床应用参考。
　　1康艾注射液临床应用概况
　　1.1 对恶性肿瘤控制率
　　中医药参与的治疗是我国恶性肿瘤治疗的特色，近些年来多项临床研究对中医药在提高放化疗疗效、减轻放化疗不良反应、改善生活质量等多个环节发挥作用进行了深入探讨，诸多研究结果认为中医药配合现代疗法可进一步提高恶性肿瘤的治疗疗效。两项Meta分析系统评价康艾注射液联合化疗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效，结果均表明康艾注射液联合化疗疗效明显优于单纯化疗。康艾注射液联合化疗对消化道肿瘤的随机对照研究表明，康艾联合化疗相比单纯化疗可显著提高疾病的控制率，分别为91%和30%。胰腺癌是所有恶性肿瘤中预后最差的一种肿瘤，诊断时往往已属晚期，目前尚无有效的治疗方法，以康艾注射液联合吉西他滨治疗晚期胰腺癌的临床研究显示治疗组近期有效率为62%，对照组为38%，两组疗效比较差异有统计学意义（P 0.05）。将晚期原发性肝癌患者分为康艾注射液+对症支持治疗和安慰剂+对症支持治疗两组，结果表明康艾注射液在治疗有效率（RR）和临床受益率（CBR）（85% vs. 45%）均显著优于安慰剂。对康艾注射液辅助治疗乳腺癌的疗效和安全性的Meta分析共纳入7项RCT和1项qRCT, 合计697例患者，结果显示康艾联合化疗和单独化疗有效率异无统计学意义。另一项康艾注射液联合化疗对胃癌疗效的Meta分析共有14项RCT纳入，分析结果显示与单用化疗相比，康艾注射液联合化疗临床有效率方面无统计学差异，但在改善胃癌患者生活质量、白细胞降低、胃肠道反应等方面作用明显。从现有的数据看来，康艾注射液在增强化疗疗效上具有显著的优势，晚期肿瘤单独应用康艾注射液也显示了一定的疗效，但还需要更多的循证医学证据来支持。
　　1.2 减轻放射、化学疗法不良反应，保护血象
　　放射、化学疗法是恶性肿瘤患者的主要治疗方法，放化疗的发展使得晚期恶性肿瘤的生存期有了很大的延长，但是由于其治疗的非特异性，除了肿瘤细胞外，机体正常组织细胞往往也遭到极大的损伤，主要表现为骨髓抑制以及胃肠道毒性等副作用。康艾注射液具有益气解毒扶正作用，配合放化疗使用，在改善放化疗不良反应方面显示了一定的作用。研究将60例食管癌患者随机分为康艾注射液加常规三野放疗和单纯放疗组。两组放疗方案相同（三野照射，DT66Gy），结果显示治疗组近期疗效率为76.7%（23/30），而对照组为50%（15/30），两组比较差异有统计学意义（P0.05）；治疗组和对照组患者的生活质量Karnofsky评分的好转率分别为80%(24/30)和46.7%（14/30）,（P0.05）。康艾联合化疗在治疗肺癌、胃癌等研究中均发现可减轻化疗引起的白细胞降低。在乳腺癌的研究中，康艾注射液不仅可减轻患者化疗引起的白细胞降低且可减轻该方案的心肌毒性，但对血小板的变化无显著影响。Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，重度感染、出血是限制复发性、难治性急性髓性白血病采用大剂量化疗应用的严重不良反应。采用康艾注射液配合化疗结果表明康艾注射液可显著缩短骨髓抑制期，明显降低感染的发生率及程度。但也有不同报道，如吕宇报道康艾注射液联合化疗虽可提高NSCLC的整体疗效，但对骨髓抑制、消化道不良反应无显著影响。总的来看，康艾注射液在化疗保护方面主要体现在白细胞保护方面，对常见的化疗期间的胃肠道反应如恶心、呕吐未见有明显的改善；另外是否对血小板、血红蛋白具有保护作用观点并不完全一致，有待于进一步进行临床观察和试验来验证。
　　1.3 改善临床症状、提高生活质量
　　康艾注射液具有益气解毒功效，广泛用于晚期恶性肿瘤患者的治疗中，在改善晚期患者的生活质量方面具有一定的优势，癌因性疲乏是癌症患者尤其是晚期癌症患者常见的症状之一，也是影响生活质量的重要因素。晚期胰腺癌采用康艾联合化疗，通过FSI 量表（疲劳症状评分）、体力状况（Karuafsky计分）评分，结果表明康艾注射液可有效减轻癌症患者相关疲劳症状，改善体力状况。同样采用FSI 量表，张鹤等报道，晚期胰腺癌化疗期间配合康艾注射液可有效地减轻癌症患者相关疲劳症状，包括食欲、日常生活、睡眠、精神状态、与人交往、生活兴趣等均较治疗前有了明显提高，再次证实康艾注射液有助于治疗、改善癌症相关疲劳症状，提高生活质量。
　　2康艾注射液作用机制
　　2.1 改善免疫功能
　　恶性肿瘤的发生发展乃至转移与免疫系统密切相关，免疫调节作用被认为是大多数补益扶正类中药的主要抗肿瘤作用机制。康艾注射液具有益气扶正，增强机体免疫功能作用，因此研究者对其免疫调节作用做了大量的工作。康艾联合常规含铂两药联合方案可显著保护晚期非小细胞肺癌患者化疗引起的免疫功能损伤，其总T细胞、辅助性T细胞总量均较对照组增高。同样在乳腺癌等肿瘤患者的治疗中也得到类似的结果。细胞因子是由免疫效应细胞产生的一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。在炎性反应、肿瘤的发生、发展过程中发挥着重要作用，研究表明炎性细胞因子如IL-6、TNF-、IL-1等的升高促进恶性肿瘤的发生、发展和转移。王天武研究发现康艾联合化疗可显著降低恶性肿瘤患者外周血炎性细胞因子IL-6、TNF-的水平。这可能是康艾注射液发挥免疫调节作用机制之一。辅助性T 细胞（Th）分为Th1、Th2，对机体免疫系统有重要的调节作用，在正常生理情况下，Th1、Th2 细胞处于相互抑制和相互转化的平衡状态，一旦平衡被打破，Th1/Th2的平衡向Th2激化，机体的免疫功能处于抑制状态。80%的肝硬化患者最终发展为肝癌，研究发现代偿期肝硬化患者疾病发作期均存在明显的细胞免疫功能紊乱，Th1/Th2和Tc1/Tc2平衡向Th2和Tc2优势漂移，单独给予康艾治疗后可以促进Th1和Tc1应答优势改变，改善代偿期肝硬化患者Th1/Th2、Tc1/Tc2亚群的平衡，从而提高其免疫功能。
　　2.2 直接抑制肿瘤生长
　　恶性增殖是肿瘤细胞的主要特性之一。黄素培等采用血清药理学的方法分别观察了康艾注射液对人卵巢癌HO-8910、慢性髓性白血病细胞系K-562、回盲肠腺癌Hct-8、人胃腺癌SGC-7901细胞的抑制作用，研究结果发现康艾注射液对HO-8910细胞最为敏感。为了进一步探讨其可能的有效成分，该研究对与康艾注射液中相同浓度的苦参素的抑瘤作用进行了观察，得到了相似的结果，其体外的抑瘤作用无显著性差别，由此可以推测苦参素可能为康艾注射液在体外发挥直接抑瘤作用的主要活性物质。苦参素又称为氧化苦参碱，其在体内的主要活性代谢物为苦参碱，据报道，苦参碱较原形物质具有更强的直接抑制肿瘤细胞增殖的活性，采用大鼠血清药理学试验结果与体外药敏试验结果进行比较，研究发现含药血清对卵巢癌细胞HO-8910 的抑制作用显著大于相应浓度的药物溶液的作用，提示康艾注射液在体内代谢转化过程可能显著增强了其抑制肿瘤细胞增殖的效应。
　　2.3 抑制血管生成
　　肿瘤生长依赖于血管生成，肿瘤的血管生成是个复杂的多阶段、多步骤的过程，其中血管内皮生长因子（VEGF）的作用最为重要，是已知最强烈的直接激活血管生成蛋白质。因此抑制VEGF的分泌可抑制肿瘤的血管生成，从而达到抑制肿瘤生长的目的。多项研究表明康艾注射液可下调肿瘤患者外周血VEGF的表达。将46例NSCLC患者随机分为康艾注射液联合GP（健择+顺铂）化疗组，和单纯GP化疗，治疗进行4周期后，和治疗前比较，康艾注射液联合化疗组和单纯化疗组治疗后sVEGF水平均明显降低。和单纯化疗组比较，康艾注射液联合化疗组治疗后sVEGF下降更为显著。表明康艾注射液可降低晚期NSCLC患者sVEGF，抑制血管新生，本研究不足之处：没有对两组的治疗疗效进行比较，尚不能说明康艾注射液能否抑制肿瘤细胞侵袭转移改善预后。同样，唐庆报道康艾注射液配合CHOP方案可显著降低非霍奇金淋巴瘤测患者血清VEGF水平，近期疗效有上升趋势。
　　3安全性
　　中药注射剂大多属于静脉给药，因此其安全性问题是首要问题，不容忽视。袁小龙等对20042010年发表的康艾的临床研究的不良反应进行了分析，共纳入文献147 篇，只有38篇文献中对不良反应进行了报道，这些不良反应主要表现为过敏反应、皮疹及高热，其他不良反应如静脉炎、低热、血压升高等，按WHO药物药物不良反应严重性分级标准来看，大部分属于轻型，而其余100多篇文献未提及不良反应，这部分说明康艾注射液在临床使用中安全可靠，也暴露出临床研究中对不良反应报告的不规范性，因此需要在今后的研究中建立严格的不良反应报告制度，为该药的安全使用提供数据。
　　4总结
　　综上所述，依据目前所取得的临床研究结果，基本可以得出康艾注射液在配合放化疗减毒增效，改善临床症状，尤其是癌因性疲乏、提高生活质量、增强免疫功能方面具有一定的优势，但是因为多数研究属于小样本病例观察，且其中的随机对照临床试验，多数文献没有描述设盲、随机的方法，仅提到随机分配患者，从而难以判断研究的质量。故康艾注射液在恶性肿瘤治疗中的疗效、减轻不良反应及对患者生存质量的改善还有待进一步探讨。虽然目前对康艾注射液的治疗肿瘤的作用机制作了一定的探索研究，证明其具有调节肿瘤患者免疫功能、抑制肿瘤细胞增殖等作用，在抑制血管生成方面也显示了一定的作用，但其具体的作用机制还有待深入探讨。至于有效成分方面，目前开展的研究甚少，因此建议在今后的研究中开展有效成分的研究，一方面可保证注射液的质量可控，提高疗效，另一方面实现作用机制明确，这对于康艾注射液临床合理广泛应用具有非常重要的现实意义，也有助于国内外主流医学界对药物的认识和接受。