即使缺少氧原子，线粒体仍有可能继续呼吸？

　　电子传递链/氧化呼吸链；图中的磷脂双分子结构为线粒体内膜，上侧是线粒体内膜与外膜间的区域，下侧是线粒体基质；蓝色部分为构成呼吸链的四个蛋白复合体，从左到右分别为NADH-泛醌还原酶、琥珀酸-泛醌还原酶、泛醌-细胞色素c还原酶、细胞色素c氧化酶。本文中提到的SDH——琥珀酸脱氢酶，实际就是图中的复合体Ⅱ。（图片来源： wikimediacommons）
　　人体需要氧气来进行细胞呼吸，该过程发生在细胞的线粒体中。通过一系列名为电子传递链（electron transport chain）的反应，电子像接力棒一样在细胞内传递，最终生成了ATP，为细胞提供能量以完成重要的生理功能。在传递链的末端通常会有两个电子被传递给＂终端电子受体＂——氧原子。至此这一轮反应结束，而电子传递链也得到更多电子得以继续运转。
　　但是科学家注意到，即使在氧气缺乏的情况下，细胞仍能保留一些电子传递链的功能。＂这种现象表明，即使没有氧原子作为电子受体，线粒体仍有可能发挥部分（呼吸）作用。＂（美国麻省理工学院）怀特黑德研究所（Whitehead Institute）博士后研究员Jessica Spinelli说道。＂我们想知道它的机制是什么，在没有氧原子作为末端电子受体时，线粒体如何维持电子供应呢？＂
　　在发表于《科学》（ Science ）杂志上的一篇文章中，由Spinelli带领的怀特黑德研究所的科学家及其合作者发表了这些问题的答案。该研究表明，当细胞缺乏氧原子时，有另一种名为延胡索酸（fumarate）的分子可以作为末端电子受体使线粒体继续发挥功能。该研究由前怀特黑德实验室成员David Sabatini的实验室完成，解答了细胞代谢领域一直以来的谜题。这一成果或许能为研究一些导致组织低氧状态的疾病（如缺血、糖尿病、癌症）提供方向。
　　细胞呼吸接力赛的新选手
　　为探索缺氧状态下细胞维持线粒体供能的机制，研究者通过质谱来测量细胞呼吸作用产生了多少代谢物分子。相比于正常状态，处于缺氧状态的细胞中琥珀酸（succinate）的水平更高。
　　当氧原子在电子传递链末尾获得电子时，它会结合两个质子变成水分子。而若是延胡索酸获得电子，则会转化为琥珀酸。＂这提示我们，琥珀酸水平的增加很可能是延胡索酸充当电子受体所致，而这也可以为缺氧状态下线粒体功能的维持做出解释。＂Spinelli说。
　　一般在细胞中，延胡索酸与琥珀酸之间的转化方向与上文所述相反。一种名为琥珀酸脱氢酶（SDH）的蛋白复合体会从琥珀酸上取走两个电子变为延胡索酸。如果想让该反应向反方向进行，SDH也需要反向工作。＂虽然我们知道SDH可以催化一些延胡索酸还原反应，但一般认为在热力学上SDH完全逆转琥珀酸变为延胡索酸的反应是不可能的。＂ Spinelli说。＂在低等真核生物体内，延胡索酸确实可以作为电子受体，但它们使用的酶及呈递电子的分子完全不同，并且据目前所知，哺乳动物体内是没有这些酶和分子的。＂
　　然而，在进行一系列实验之后，研究者确定，在体外培养的细胞中，SDH复合体确实可以反向起作用。这很可能是由于辅酶Q10（ubiquinol）的积聚，在低氧条件下可以观察到它的表达会增加。
　　在证实SDH可以还原延胡索酸后，Spinelli想解决最初的问题——在细胞缺氧时，真的是SDH复合体反应方向的完全逆转使线粒体功能得以维持吗？所以，他们敲除了细胞的SDH复合体，然后通过多种方法阐明：同时缺乏氧原子和延胡索酸作为电子受体足以使电子传递链断裂。
　　正常细胞（WT）与敲除SDH细胞（SDH KO）的线粒体。右侧图片中的两种细胞都进行了抗霉素A处理（抗霉素A可以阻断电子传递链中向氧原子提供电子的过程）。细胞经染色显示出线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential），而线粒体膜电位部分是由电子传递链的正常运转来维持的。（可以看到，阻断了电子传递链的细胞中线粒体膜电位远低于未阻断的细胞。）
　　（图片来源：Jessica Spinelli/怀特黑德研究所）
　　由于以上所有研究都是在体外培养的细胞中进行的，所以Spinelli和同事们进一步在小鼠模型中探索了延胡索酸是否仍能作为终端电子受体。在这一过程中，他们发现了很有趣的现象：只有部分（而非全部）小鼠组织能够成功逆转SDH复合体的作用，进而将延胡索酸作为终端电子受体发挥线粒体的功能。
　　＂真正令人震惊的是，即使是在生理所需的氧水平下，肾、肝、脑三种器官的块状组织也能使SDH复合体反向运行。＂Spinelli说道。换句话讲，正常状态下，这些组织本就会还原延胡索酸和氧原子来维持功能，而在氧原子缺乏时，延胡索酸就会接任成为终端电子受体。相反，像心脏、骨骼肌等组织只能在不逆转SDH复合体功能的情况下进行极低水平的延胡索酸还原过程，完全达不到低氧状态时维持线粒体功能的程度。
　　上方灰色部分是正常供氧状态下的电子传递链；下方则为氧气缺乏状态下不同组织中线粒体功能的模型，其中左边的肝、肾组织支持SDH完全逆转，因此电子供应仍可维持，右边的心脏和骨骼肌组织无法支持SDH完全逆转，仅能将极少的延胡索酸还原为琥珀酸，因此会造成电子缺乏，影响线粒体功能。（图片来源于原论文）
　　＂后续我们可以进行一系列有趣的研究，比如阐明这一过程在不同组织中调控机制的差异，或者探索在疾病状态下SDH复合体作用方向是否也会被逆转等。＂Spinelli表示，他对癌细胞中SDH复合体的表现极为感兴趣。＂实体瘤的某些区域仅有很少的氧气，而另一些区域则氧气充足。这些肿瘤细胞如何在这种环境下生存呢？它们是否是靠延胡索酸作为电子受体而得以存活呢？＂
　　作者：Eva Frederick
　　翻译：安君
　　审校：赵冰莹
　　引进来源：怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）
　　本文来自：中国数字科技馆