延长生存，晚期乳腺癌的维持治疗该怎么做？三八特辑

　　导读
　　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据2018年国家癌症中心统计，乳腺癌发病居女性恶性肿瘤第一位，死亡率居女性恶性肿瘤第五位。
　　在我国每年新发乳腺癌患者中，约3%~8%的乳腺癌患者初诊时即为转移性，即使接受了手术及规范治疗的早期患者，仍有30%~40%会复发转移。
　　作者：因果
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　　晚期乳腺癌难以治愈，其治疗目的为控制症状；提高生活质量；延长生存。研究发现维持治疗能提高晚期乳腺癌的无进展生存期（PFS）与总生存期（OS），持续治疗直至疾病进展能提高乳腺癌患者生活质量，自此，乳腺癌开启了维持治疗的模式。
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　　维持治疗
　　维持治疗是指接受规范的一线化疗（通常6~8周）后达到疾病控制【包括完全缓解（CR），部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）】的晚期乳腺癌患者，通过延长药物治疗时间，控制肿瘤进展，达到缓解症状，改善生活质量，提高PFS的目的，目前维持治疗已成为各大指南共识的一致推荐。
　　维持治疗模式
　　维持治疗的模式主要包括原方案维持、原方案中部分药物维持、换药维持三种：
　　维持治疗时间
　　维持治疗时间推荐持续到疾病进展或不良反应难以耐受。注意在维持治疗过程中，应定期评估患者的临床获益、长期治疗的不良反应、生活质量、经济水平、家庭照顾及心理状况，适时调整方案。
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　　化疗维持
　　联合化疗
　　联合化疗方案
　　➤ CMF方案（环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟脲嘧定）：20世纪90年代研究发现，CMF方案能延长治疗，提高患者的PFS，但对OS改善不明显。
　　➤ 蒽环为基础的方案：虽有研究表明能显著改善患者的PFS与OS，但多数研究都只能观察到近期疗效的提高。
　　➤ 吉西他滨+紫杉醇方案：KCSG-BR0702研究显示一线接受吉西他滨联合紫杉醇化疗6周期后，达到疾病控制的患者继续接受该方案维持化疗，能显著改善患者的PFS（7.5与3.8月，P=0.026）和OS（32.3与23.5月，P=0.047）。亚组分析显示：a.年龄<50y；b.获得PR或CR；c.发生内脏转移；d.转移部位≥2个；e.激素受体（HR）阴性患者更能受益。
　　表格 1：各联合方案比较
　　➤ 一线研究对比卡培他滨+长春瑞滨VS吉西他滨+紫杉醇VS吉西他滨+多西他赛结果见下表：
　　推荐方案
　　基于上述临床研究，建议部分一线联合化疗方案中获益且耐受性好的患者，可考虑将联合方案持续用到疾病进展。可选的联合药物有紫杉类、吉西他滨、卡培他滨、长春瑞滨等。治疗中可根据患者耐受情况，适时更改维持方式及用药时长。
　　单药化疗
　　联合方案维持治疗的不良反应常导致减量甚至停药，在降低疗效的同时也影响了患者的生活质量，因此使用单一有效的药物进行维持治疗更切实可行。
　　单药化疗药物选择
　　➤ 紫杉醇：MANTA1研究显示使用紫杉醇3周方案进行维持治疗，PFS与OS均无明显改善。
　　➤ 脂质体阿霉素：GEICAM2001-01研究显示使用脂质体阿霉素单药维持治疗能显著延长疾病进展时间，但OS无明显改善。
　　➤ 卡培他滨：卡培他滨作为一种新型口服氟脲嘧定类药物，单药在晚期乳腺癌显示出疗效，使用方便且不良反应低。研究显示经卡培他滨+多西他赛一线化疗后达到疾病控制的患者继续口服卡培他滨进行维持治疗，中位PFS达到8.4月，中位OS达35.3月。
　　推荐方案
　　维持治疗需要兼顾疗效、安全性与经济因素。因此，在一线化疗有效的前提下，选用其中一种适合长期使用、方便、安全又经济的药物进行维持治疗是目前推荐方案之一。目前共识推荐可选卡培他滨等。
　　节拍化疗
　　节拍疗法是一种低剂量、短间歇的新型化疗方式，可能通过抗肿瘤血管生成、免疫调节等作用发挥抗肿瘤效应。同时具有不良反应发生率低，治疗耐受性好等特点。其作用机制主要是：
　　➤ 抑制肿瘤组织中活化的血管内皮细胞；
　　➤ 抑制骨髓来源的血管内皮祖细胞 ；
　　➤ 抑制促肿瘤血管生成因子。
　　目前绝大多数是起始即使用节拍化疗，而不仅仅是从维持治疗才开始使用节拍化疗策略。因此临床建议：
　　➤ 对难以耐受常规化疗剂量维持的患者，可考虑节拍化疗。
　　➤ 适合节拍化疗的药物应为高效、低毒且使用方便的口服制剂，推荐的有卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺、甲氨蝶呤。
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　　靶向维持
　　HER2（+）患者
　　➤ 曲妥珠单抗：M77001研究显示曲妥珠单抗联合化疗后，予曲妥珠单抗治疗至疾病进展，能显著提高患者的PFS与OS，且维持阶段不良反应低。
　　➤ 帕妥珠单抗：CLEOPATRA研究表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在联合化疗结束后，继续使用至疾病进展，能显著提高患者的PFS与OS，且并未增加心脏毒性。
　　HER2（+）、HR（+）
　　➤ 一项基于805例患者的回顾性分析显示，HR状态并不影响患者从曲妥珠单抗治疗中获益。
　　➤ TAnDEM研究：曲妥珠单抗+阿那曲唑VS阿那曲唑表明曲妥珠单抗+阿那曲唑一线用至进展，PFS显著改善，但OS改善不明显。
　　➤ EGF30008研究：拉帕提尼联合来曲唑对比来曲唑治疗绝经后患者，一线用至进展，PFS得到显著改善，但OS改善不明显。
　　➤ PERTAIN研究：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+芳香化酶抑制剂（AI）比曲妥珠单抗+AI维持的PFS更长（18.89与15.8月，P=0.007）。
　　HER2（-）
　　荟萃分析显示贝伐单抗+化疗之后给予贝伐单抗进行维持治疗，可提高临床获益，延长PFS，但OS 改善不明显。
　　IMELDA研究显示：贝伐单抗联合多西他赛一线化疗后，与使用贝伐单抗单药维持治疗相比，给予贝伐单抗+卡培他滨维持治疗能显著提高患者的PFS和OS。
　　推荐方案
　　➤ HER2（+）晚期乳腺癌，如抗HER2治疗有效，建议持续使用至疾病进展。
　　➤ 对使用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗并获益的患者，建议继续使用双靶向维持治疗。但考虑到患者经济问题及耐受情况，可考虑曲妥珠单抗维持。
　　➤ 对于接受抗HER2治疗后达到CR数年患者，考虑患者经济因素，可暂时中断治疗。
　　➤ 对HER2（+）/HR（+）患者，经过一线化疗+抗HER2治疗后，不推荐单用内分泌治疗维持，建议以抗HER2治疗维持，同时也可加用内分泌治疗进行维持。
　　➤ HER2（-）患者，目前缺乏特异性治疗的药物，贝伐单抗在中国无乳腺癌病种适应症，且缺乏长期生存获益的数据。鼓励贝伐单抗+化疗在临床中的研究探索，如有需要，可酌情考虑使用。
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　　内分泌维持
　　ER（+）/HER2(-)的乳腺癌患者，接受一线化疗达到疾病控制之后，应给予化疗还是内分泌治疗，目前缺乏头对头大型临床研究证实。
　　内分泌维持治疗的目的是在化疗的基础上，增加内分泌治疗以期进一步改善疗效，提高患者的生活质量。其治疗的优势在于：①转换内分泌维持治疗可能避免化疗的早期耐药；②内分泌维持相比于化疗维持毒副反应更低，可能具备更好的耐受性。
　　一项系统性综述显示，内分泌维持治疗目前多为小样本量研究或回顾分析。与不做维持治疗相比，使用内分泌维持治疗能改善症状，延长PFS，且提高生活质量。
　　2017年ASCO报道一项前瞻性多中心II期单臂研究显示，一线化疗获益后采用氟维斯群的维持治疗中位PFS达16.1月。
　　因此建议对ER（+）/HER2(-)的晚期乳腺癌患者，一线接受化疗获益后，使用内分泌维持治疗是一种合理的选择。如果一线接受化疗获益且对化疗耐受尚可，也可以继续使用化疗维持。内分泌维持药物的选择，应参照一线内分泌治疗药物的选择策略。
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　　总体策略
　　化疗维持治疗能够延长PFS，但其疗效和安全性的平衡是治疗中需要考虑的问题，以卡培他滨为代表的单药维持化疗是可选的方案。
　　对于HR阳性、HER2阴性的患者，如果内分泌治疗达到有效或稳定的情况下，给予内分泌治疗能够改善PFS，且毒性低，我们可以继续采用内分泌治疗作为维持。
　　如果是HR阳性，但是进展较快，接受了化疗的患者，或者是受体阴性的患者，选择了化疗的情况下，达到有效或是稳定，如果是联合化疗，可以选择原药继续维持，或选择联合药物中的一个进行维持。若为单药化疗，可以继续采用单药进行维持。
　　HER2阳性的患者，抗HER2靶向药是主要的治疗方式，在达到有效的情况下，可以采取抗HER2治疗作为一个长期的维持，或可以选择其中一个化疗药联合靶向抗HER2治疗共同进行维持。
　　以上为整体维持治疗的策略，在临床治疗过程中，需要根据病人的身体状况，耐受性，从而达到最佳的疗效。
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