偏头痛治疗的新希望！CGRP药物为何振奋人心？

　　偏头痛，是一种常见的的神经系统疾病。以反复发作的头疼为特征，通常伴有一系列症状，包括恶心、呕吐以及对光或声音的敏感。
　　世界卫生组织（WHO）统计，全球约有13亿偏头痛患者，其中女性患者人数是男性的三倍。
　　偏头痛被列为世界第三大疾病，发作时有多痛苦，应该没有人想知道，简直让人痛不欲生、生不如死！
　　然而，世界第三大疾病偏头痛的治疗药物却停滞了20多年。众所周知，曲坦类药物曾是治疗急性偏头痛的主要药物。上世纪90年代初，曲坦类药物的推出改变了急性偏头痛的市场，一跃成为治疗偏头痛的主流药物。
　　直到2018年，FDA批准了三款靶向降钙素基因相关肽（CGRP）单抗药物上世，打开了偏头痛药物市场的新局面： 让人生不如死的偏头痛，治疗有了新希望！
　　常规疗法的局限性
　　偏头痛治疗分为预防性治疗和对症治疗两类。临床上有多种药物治疗偏头痛：非甾体类消炎药（NSAIDs）、曲坦类、麦角胺衍生物、阿片类药物和某些联合用药。
　　偏头痛常用药，图片来源于临床用药
　　曲坦类药物是当前偏头痛患者的一线疗法。 但是，未满足的临床需求仍是一个大问题。
　　在某些患者人群中以及由于效果不完全或头痛复发等问题， 曲坦类药物的使用受限，仅约30％的临床试验患者服用曲普坦后两小时无疼痛。
　　此外，曲坦类药物还会引发相关的心血管风险。这就限制了曲坦类药物的治疗使用。
　　预防偏头痛最常用的处方药是抗癫痫药（如托吡酯）、β受体阻滞剂（如普纳洛尔）和三环类抗抑郁药（包括阿米替林），其中只有部分有预防偏头痛的标签。
　　但不幸的是，这些药物大部分副作用明显，包括认知问题、疲劳、嗜睡、体重增加，最值得担忧的是，对以女性为主的患者群体，还存在致畸风险。
　　尽管现有的偏头痛预防性药物种类繁多，且大多价格低廉，但疗效却不甚如人意，响应率远低于100%，且突破性攻击很常见，当然多药治疗也能达到最大效果，可因为副作用，患者依从性往往较低。
　　因此，仍然存在对新型偏头痛特异性药物的未满足的医学需求，医学界也在寻找偏头痛的预防治疗中具有突破性的药物。
　　关键性的新靶点
　　今年3月初，素有神经科诺贝尔奖之称的＂The Brain Prize＂（大脑奖）将2021年的荣誉授予了在偏头痛领域做出开创性研究成果的4位教授。
　　该奖项表彰他们在偏头痛领域开展了一系列开创性的基础研究和临床研究，直接推动了全新作用机制的CGRP类偏头痛新药的成功上市，对于降低全球公共卫生负担具有重大意义。
　　CGRP是由37个氨基酸组成的长多肽，存在于中枢神经系统和周围神经系统，是一种强效的血管扩张物质。
　　1983年首次分离发现，历经漫长科学研究和药物研发，至2018年首个靶向CGRP的药物才终得以问市。
　　在过去的三十多年中，研究人员发现CGRP在偏头痛发病机制中起着关键作用，三项临床研究证据进一步支持该结论：
　　1990年的一项开拓性研究显示：偏头痛发作期间颈静脉CGRP水平升高。从那时起，在自发性和一氧化氮（NO）诱导的偏头痛发作期间，血清和唾液中CGRP水平升高。
　　重要的是，曲坦类药物可降低CGRP水平，同时缓解疼痛。在阵发性和慢性偏头痛的发作之间也报道了血清CGRP水平的升高。
　　证明CGRP与偏头痛之间关系的第二项研究是静脉注射该肽引起中度至重度头痛，这通常也符合实验诱导偏头痛的标准。值得注意的是， 仅在偏头痛患者中出现了延迟的偏头痛样头痛；非偏头痛患者仅最初出现非偏头痛或头痛感。 这表明偏头痛患者对CGRP异常敏感。
　　第三项研究是发选择性CGRP受体拮抗剂可有效治疗偏头痛。
　　这些药物可缓解偏头痛的疼痛和相关症状，为CGRP作为有效靶点治疗偏头痛提供了明确的原则证据，尽管目前还不清楚这些药物的作用部位。值得一提的是，已经使用了20多年的曲坦类药物，研究者对它们的作用部位仍然存在争议。
　　CGRP的优势有哪些呢？
　　相比曲坦类药物，靶向抑制CGRP/CGRP受体对心血管疾病患者相对安全。
　　CGRP抑制剂可能对既往接受治疗却无效的患者产生效果。
　　有的偏头痛药物使用一段时间就会失去效果，而CGRP制剂还未发现失去治疗效果的现象。
　　CGRP制剂服用频次每月只需服用一次到两次，较低的频次给患者带来用药便利的益处。
　　近几年，靶向CGRP/CGRP受体的抑制剂成为最热门的偏头痛新药研发方向。
　　传统口服预防药物启动治疗需要逐渐缓慢加量，达到疗效甚至需要2个月之久。而CGRP药物一次给药， 疗效一般在数天内显现。
　　传统口服预防治疗耐受性差，导致能坚持服药的患者寥寥无几。CGRP制剂表现出良好耐受性，临床试验中常见的不良反应是注射部位红疹、瘙痒以及疼痛，但一般程度轻微，还有小部分人（3-4%）可能出现便秘。
　　只有不到5%的患者因为副作用终止试验， 与之相对比，传统预防口服药物托吡酯的临床试验中，因副作用终止试验的患者高达22.2%。截止目前无任何与CGRP制剂相关的严重副作用报道。
　　但不容忽视的是，CGRP靶向药物治疗偏头痛的费用每年约为6900美元，即每月575美元。 CGRP药物是一类新型药物，相比其他类型，偏头痛治疗费用可能更高。
　　CGRP药物是为头痛医学领域振奋人心的发展，它副作用低，耐受性良好，疗效优于传统口服预防药物，未来有望改变全球数亿偏头痛患者的治疗方式。然而CGRP药物也不能完全缓解偏头痛，不是所有人的救命稻草。
　　当前，CGRP药物在中国市场上市仍待时日，以及可以肯定的高昂价格，都要求我们必须对其抱有合理期待，对于多数患者来说，未来数年传统口服预防治疗仍可能是主流。