理解衰老和限制寿命的因素一直是科学家非常想攻克的课题，从古代秦始皇遍寻不老神药的传说，到近代探索具有抗衰和延长寿命的功能药物，都说明了人们对于永生的兴趣。 随着医学进步和生活条件的提高，现代人已经拥有了更长的寿命，肯定有人想问，如果人体组织或器官可以完全再生，我们能否永生？ 绝大多数生物不可避免地会经历生老病死，想要永生，我们需要阻止身体衰老。自然界中有一些神奇的动物不具备这样的苦恼，我们希望可以从他们身上借鉴一些＂长寿之道＂。 01
人类可能通过什么方式获得＂长生＂？ 水螅、涡虫等生物具有非凡的再生方式。它们主要由干细胞构成，不断分裂以制造新细胞，同时替换掉衰老的细胞，源源不断生成的新细胞可以让水螅保持活力。 涡虫去除眼睛后可以生长出新的眼睛。图片来源：参考资料[1] 但这并不意味着人类可以复制水螅＂变年轻＂的秘诀。水螅非常小，体长仅 10 毫米，且没有器官。这对身体结构异常复杂的人类说是不可能的，我们不能像水螅那样简单地抛弃衰老的细胞，我们需要这些分化细胞发挥功能。 组织再生能力的个体发育和系统发育。图片来源：参考资料[2] 例如，大脑中的神经元负责传递信息，我们并不希望这些工作的神经元被源源不断的新神经干细胞替换，不然我们会失去记忆。 事实上，人类也拥有可以修复、甚至使组织再生的干细胞，如肝脏中的干细胞可以在几乎没有损伤的情况下增殖并产生成熟细胞。但是，人类的身体并不像水螅那样，几乎完全由干细胞构成。 这主要是因为人类需要分化细胞来完成更多工作。例如，高度特化的肝脏细胞承担着这一器官的许多任务，包括储存维生素和矿物质，清除毒素，帮助调控血液中的脂肪和糖。 我们让细胞具有某一种功能，但具有功能的代价是细胞会失去分裂的能力，而且当细胞衰老时，我们的身体也随之衰老。令人惊喜的是，2006 年，日本诺贝尔奖得主山中伸弥教授发现诱导性多能干细胞（iPSCs）可诱导已分化的体细胞去分化，还可再分化成神经细胞、心肌细胞、肝脏细胞等，实现了细胞＂返老还童＂的愿望。 目前，促进组织再生的主要方法有三种：用外源性干细胞或祖细胞补充组织；化学刺激原位干细胞扩增、分化和/或体细胞转分化；用特定的生物因子恢复内源性干细胞库。在动物模型中，这些方法可以缓解多种衰老综合征，包括神经退行性变、血管退行性变、心肌梗死和骨关节炎。 干细胞技术进步能够改进修复机体损伤的方法。比如，正常成年哺乳动物心脏中的心肌细胞替换非常缓慢，相比之下，胎儿心脏仍存在增殖能力较不成熟的心肌细胞，具有相当大的再生潜力。 基于此，Yanpu Chen等人的研究使用转录因子，包括 Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc（OSKM）特异性诱导成年心肌细胞去分化，赋予成年心脏再生能力。 在疾病应用中可以理解为，在心肌梗死前和梗死期间等疾病状态下，短期提高 OSKM 因子表达通过去分化和重编程技术诱导哺乳动物心肌细胞再生，改善心肌损伤并提高心功能。 去分化和重编程可诱导哺乳动物心脏再生，蓝色显示纤维化瘢痕组织，红色显示健康心肌。图片来源：参考资料[3] 另一项研究中，Stamm C 等通过输入自体骨髓干细胞移植的方法促进患者心肌再生，也取得了一定临床效果。 通过输入自体骨髓干细胞移植的方法促进患者心肌再生。图片来源：参考资料[4] 随着技术进步，胰腺再生和修复的治疗策略也得到进一步改进。目前，制造功能性人胰岛素分泌细胞的最先进技术，也是唯一进入临床试验的技术，就是从人多能干细胞衍生出来的。 胰腺再生和修复的治疗策略。图片来源：参考资料[5] 02
＂长生＂技术突破与瓶颈 再生医学对于疾病治疗应用广泛，被誉为是抵御衰老的利器，但为何干细胞治疗迟迟未得到临床推广，成为传统治疗中的一环呢? 首先，安全性是主要问题，细胞纯化后，少量污染的未分化细胞可能会残留下来，并可能导致畸胎瘤的形成。 第二，同种异体排斥反应是尚未解决的问题。移植排斥反应的机制，尤其是机体对同种抗原的识别机制及慢性移植物失功的分子机制尚未完全阐明。 第三，最主要原因还在于干细胞是一种活细胞，其定制化的治疗决定了它无法像传统药物一样有严格的临床试验、标准化的制程、大量的生产，这个是细胞治疗目前遇到的比较大的瓶颈。 人体是个有机整体，就像汽车一样。一台崭新的汽车经过经年累月的使用，各个零件逐渐出现问题，若不及时维修保护，汽车就会缩短使用寿命。 每个＂零件＂各有各的使用期限，走向衰老也有先后，如果人体组织或器官可以完全再生，像汽车一样替换受损的＂组织零件＂就能永生吗？答案可能是否定的。 虽然有些动物，如涡虫和水螅，理论上能够进行无休止的再生循环，但大多数动物的健康状况会逐渐下降，最终死亡。在正常人体内，回输或移植的干细胞有着自我更新和分化的显著能力，这种能力对它们的组织和器官损伤或环境损伤后的内环境平衡和修复将起关键作用。 但是，移植效果却因人而异，移植后特性维持和功能发挥也有待明确，治疗会因为患者本身的条件影响细胞治疗的成效，比如能否整合到患者机体发挥功能，是否能维持完全效力，以及移植过程中面临的组织排斥等，如果调节自我更新和分化之间平衡的局部和循环因素发生改变，移植细胞可能无法维持组织内稳态以及发挥作用。 除此之外，器官再生也并不能解决所有医学难题。 鉴于细胞本身的生物变异性，细胞疗法的复杂性超乎想像。对患者来说，可能存在部分疾病病因病理特点不明，病灶区微环境复杂，特定疾病过程对细胞安全性和分布影响不明确的问题。 因此，再生医学未必能解决病人所有健康问题，这也意味着不能靠单一细胞移植解决所有问题，它还必须搭配其他治疗手段，如同癌症治疗一样，除了手术切除，还可能结合化放疗、标靶治疗、免疫治疗等，共同合作才能战胜疾病。 不过，科学家们也在努力寻找改善的方法，可以通过结合基因工程技术，进行细胞基因修饰编辑，提升细胞应用于组织修护及疾病治疗的能力。 最后，我们必须承认一点，也希望各位读者能够牢记，再生医学只是众多疾病治疗方法中的一种，并不能根治百病。当遇到有吹嘘再生医学作用的骗局时，一定要远离！ 参考文献： [1] The Cellular and Molecular Basis for Planarian Regeneration。 [2] Preparing the ground for tissue regeneration: from mechanism to therapy。 [3]Stamm C , Westphal B , Kleine H D , et al. Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration.[J]. Lancet, 2003, 361(9351):45-46. [4] Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice [5] Zhou Q, Melton DA. Pancreas regeneration.Nature. 2018 本文由科普中国出品，刘伯男制作，中国科普博览监制