对抗病毒挑战的利器我们该如何理解疫苗

　　撰文：王立铭 浙江大学生命科学研究院教授、研究员、博士生导师
　　在刚刚过去的 2020 年，我们经历了年初新冠疫情的突然袭击，年中各地有序防控，年末部分地方小范围反弹之后，终于在迈入 2021 新年之前听到了新冠疫苗上市和正式开始接种的好消息。
　　随着疫苗接种工作的有序展开，相信我们很快就能通过疫苗获得更强大的保护力。但在接种之前，可能还会有很多人心存忧虑，比如应该选择哪种疫苗，疫苗的安全性究竟如何，接种后会不会出现不良反应，还需不需要带口罩、做核酸检测等。
　　之所以会有这些疑问，可能是因为我们对于新冠病毒仍心有忌惮，既想要获得疫苗的保护力，又担心相应的不良反应。在可预期的未来一段时间内，我们都将在病毒的 ＂陪伴＂下度过。
　　那么，要怎样才能消除内心的恐慌，远离病毒，将我们的精力专注于构建自己的生活秩序呢？答案只有一个，那就是想要战胜敌人，我们首先要学会正视敌人。
　　对抗新冠病毒，接种疫苗是一种成本低廉的主动性防范方案。平均而言，从小到大，每个人都会接受十多次疫苗注射。每年流感季节前，各个医院和社区卫生服务中心里也都会排起接种流感疫苗的长队。想要用疫苗对抗传染病，疾病本身的性质是至关重要的影响因素。
　　那么疫苗的作用原理是什么样的？疫苗制作的本质是什么？疫苗的研发和生产又有哪些重点问题？
　　疫苗的作用原理
　　疫苗的作用原理，可以从两个层面来理解。
　　第一，在传染病的数学规律层面，疫苗不会改变病毒的感染周期，当然也不会降低患者和其他人的接触频率，但能够有效地降低每次接触过程中传播疾病的概率。
　　如果患者接触的人当中，有相当一部分甚至全部都接种了疫苗并获得了免疫力，那么病毒的传播能力就会被大大限制。换句话说，打疫苗可以看作升级版的戴口罩、勤洗手，目的都是阻断病毒在接触过程中的传播。
　　从这个层面理解疫苗的作用，你一定能得出一个很反常识的结论。
　　用疫苗对抗病毒性传染病，其实并不需要疫苗能够对所有人起作用，只要它能够保护相当比例的人，就能大大限制疾病的传播和流行，甚至把传染病的实际传染数 R 降低到 1 以下，从而逐渐消灭疾病。如果一种传染病的基本传染数 R0 为 3，也就是说在感染期间 1 个患者平均可以传染 3 个健康人，而通过接种疫苗，让人群中 2/3 以上的人具有免疫力，那么即便还有 1/3 的人容易被感染，这种传染病的实际传染数也能够降低到 1 以下。换句话说，这 2/3 通过接种疫苗获得了免疫力的人，为其余 1/3 的人提供了保护。
　　这就是用接种疫苗的方法实现所谓的 ＂群体免疫＂的原理——疫苗让一个群体中的大部分人获得了免疫力，就能够间接地为其他不能或者不愿意接受疫苗接种的人提供保护。
　　这里面最典型的例子是季节性流感疫苗。根据美国疾病控制和预防中心的统计，这类疫苗的有效率常年在 50% 上下波动，有些年份甚至会低至百分之十几到二十几的水平。也就是说，接种了流感疫苗的人群里，有相当一部分其实并没有获得免疫力。
　　但是各国政府和公共卫生管理机构仍然一直在建议公众积极接种流感疫苗。这里头的原因就是我们刚刚讨论的，疫苗不仅是用来保护接种者的，它还可以阻断疾病蔓延，间接保护未接种者以及无法通过疫苗获得免疫力的人。而为了实现这个目标，就需要有尽可能多的人接种疫苗。
　　第二，在生物学层面，疫苗是通过激发和训练人体的免疫系统来起作用的。
　　虽然病毒拥有高效而简单的入侵能力，但人体的防御功能同样是非常发达的。在绝大多数时候，人体免疫系统能在大多数病毒刚刚进入人体的时候就识别和消灭它们。即便有少数病毒入侵了人体细胞，人体也能通过各种方式清除它们，甚至干脆将一部分人体细胞杀死，用壮士断腕的方式保护自己。
　　一个典型的例子就是乙肝。这种慢性疾病是由乙肝病毒入侵人体肝脏细胞引起的。但是对于 95% 的成年人来说，即便被乙肝病毒感染了也没什么大不了。他们会出现诸如发烧、肝区疼痛、食欲不振、恶心等症状，但是过一段时间就会自行好转。在这个过程里，人体免疫系统会将体内的乙肝病毒彻底清除。这些人不仅不会患上慢性乙肝，而且他们的免疫系统反而会 ＂记住＂乙肝病毒的模样，获得对乙肝病毒的终身免疫力。
　　真正危险的，是免疫系统还没发育完全的婴幼儿，还有那些体质虚弱、抵抗力低的成年人，他们被乙肝病毒入侵后，由于免疫系统的保护能力较弱，短时间内无法彻底清除病毒，导致病毒在细胞深处安家，就很容易发展成慢性乙肝。
　　流感和新型冠状病毒肺炎这些呼吸道传染病也有类似的特性，即便不采取任何措施，大部分人也能依靠自身免疫系统的机能自行好转。在 2019 年开始的新型冠状病毒肺炎疫情中我们也能够看到，绝大多数重症患者和死亡患者，都是年龄偏大、身患基础疾病、体质虚弱的人。
　　想要阻止疾病的传播，一个思路就是事先激发和训练人体的免疫系统，让它能够为可能到来的病毒入侵做好准备。这也是疫苗起作用的基本生物学原理。
　　疫苗的真相：人工制造的假病毒
　　人类历史上最古老的疫苗，是约 1000 年前由中国人和印度人发明的用来对抗天花病毒感染的人痘疫苗。它是直接用真的病毒来提前训练人体免疫系统。
　　古代人的操作是，在健康人的胳膊上划一道伤口，然后将在天花患者身上收集的含有病毒的脓液涂抹进伤口里，或者把在患者身上收集的含有病毒的痘痂磨成粉吹到健康人的鼻孔里，从而创造一次局部的、小范围的、不那么危险的天花感染。
　　这些天花病毒进入伤口后，会被人体的免疫系统识别出来，然后就会有一大批各种各样的免疫细胞来围攻和消灭它们。因为病毒局限在伤口那么一小块儿地方，引发全身感染的概率并不高，加之数量有限，所以比较容易被消灭。
　　更重要的是，在这个过程中，人体的免疫系统能够形成对这些入侵病毒的 ＂免疫记忆＂。具体说来，就是在免疫系统的战斗完成后，人体会专门储备一小批可以识别天花病毒的免疫细胞。这样一来，当真正危险的天花大流行开始的时候，由于这些人身体内的免疫细胞已经被事先激发和训练过，就能够在第一时间拉响警报，抵抗病毒入侵，阻止病毒在身体里繁殖到难以收拾的地步。这种免疫细胞甚至可以终身存在于人体内。
　　当然，用真病毒当疫苗训练免疫系统这个操作还是有很大风险的。在古代人进行的人痘疫苗的实践中，有大约 2% 的人会因天花病毒严重感染而死亡。虽然这个比例远远低于天花大流行导致的 30% 的死亡率，但显然也会大大限制类似疫苗的推广。在天下太平的时期，人们很可能会因为畏惧 2% 的死亡率而拒绝接种这种天花疫苗，而等大流行真正开始的时候再接种就来不及了。
　　近代以来，人类又发明了许多其他的疫苗制造方法，用于替代真的病毒。
　　现在我们常见的疫苗，其实都是人工制造的假病毒，或者更确切地说，是被人工改造过的、失去了严重致病性的病毒。它们被人为地去掉了病毒当中会导致疾病的部分，保留了其他和真正的病毒相像的部分，这类疫苗进入人体也能够激发人体的免疫记忆，从而为防范真的病毒入侵做好准备。
　　那这些假病毒是怎么制造出来的呢？
　　历史悠久的两种制造疫苗的方法分别是减毒疫苗和灭活疫苗。
　　所谓 ＂减毒疫苗＂，就是科学家在实验室长期培养和筛选病毒的过程中找出的一些毒性很弱的病毒株。这些病毒仍然是活的，进入人体之后也同样能入侵细胞，激发免疫反应，但是由于被挑选的都是毒性较弱的病毒，所以它们的致病概率会大大降低。这样一来，接种了这些减毒疫苗的人，等于是用一次轻微的病毒感染，换来了对严重传染病的抵抗力。
　　现在的孩子接种的麻腮风疫苗、水痘疫苗、乙脑疫苗等，都是减毒疫苗。曾经大规模推广但现在已经被基本淘汰的脊髓灰质炎 ＂糖丸＂，也是减毒疫苗。
　　18 世纪英国医生詹纳发明的牛痘疫苗本质上也是一种减毒疫苗，其原理是用对人体毒性很弱、类似天花病毒的牛疱疹病毒作为疫苗，来训练接种者对天花病毒形成免疫记忆。
　　到目前为止，减毒疫苗是人类发明的最有效的一类疫苗。注入人体的假病毒和真的危险病毒几乎别无二致，在入侵细胞的方式、自我复制的能力以及形状和结构上都非常相似。因此，它们能够激发最 ＂原汁原味＂的免疫反应。
　　当然，减毒疫苗也有它的问题。
　　这些活病毒会持续复制和变异，如果变异后又产生了很强的毒性，就会很麻烦。现在已经被淘汰的脊髓灰质炎 ＂糖丸＂，就有可能让孩子真的患上小儿麻痹症，不过这个概率很低。
　　相比之下，灭活疫苗的优点和缺点正好和减毒疫苗相反。所谓 ＂灭活疫苗＂，通俗理解就是把真病毒用化学或者物理方法彻底杀死和破坏，再注射进人体。进入人体的死病毒没有能力再繁殖和入侵人体细胞，只是在结构特征上与真的病毒相近，但同样可以使人体形成免疫记忆。
　　这种处理方法决定了灭活疫苗风险性很小，但同时免疫效果也会差一些，有时候需要连打好几针才能起效，因为它们毕竟不是真的病毒。我们现在广泛使用的脊髓灰质炎疫苗、流感疫苗和甲肝疫苗，都属于灭活疫苗。
　　对于人类世界来说，疫苗的作用是无论怎样强调都不为过的。
　　天花仅在 20 世纪就杀死了超过 3 亿人，但是在天花疫苗的帮助下，这种疾病已经被人类彻底消灭。导致无数儿童瘫痪和死亡的脊髓灰质炎，到 2018 年，仅在阿富汗和巴基斯坦有不到 30 个病例。
　　在我国，乙肝疫苗的免费接种让儿童的乙肝病毒感染率从曾经的 10% 下降到了 0.32%，我们将会在一两代人的时间里摘掉 ＂乙肝大国＂的帽子。虽然流感疫苗的有效率并不令人满意，但也大大降低了流感导致的平均死亡率。
　　不管是生产减毒疫苗还是生产灭活疫苗，都需要首先在实验室和工厂里培养特别多的病毒。而这往往会成为疫苗生产和推广环节中最大的限制因素—不仅工厂产能跟不上，就连具备病毒培养资质的工厂本身都是稀缺资源。
　　以每年都要重新研发和生产的流感疫苗来说，在每年 2 月，世界卫生组织都会公布对当年流感疫情的预测，在这之后，北半球的国家就会开始生产疫苗。这个过程往往会持续 5~6 个月，才能在北半球入冬之前储备足够多的疫苗注射剂。而如果预测出现偏差，辛苦准备的疫苗保护效果不尽如人意，我们根本来不及再准备新的疫苗。
　　对于很多突然暴发的病毒性传染病来说，除生产外，疫苗前期的研发环节也同样需要很长的时间，这就让人类根本没有足够的反应时间去研发和生产疫苗。
　　在很多时候，甚至疫情都已经消失了，疫苗还处在研发阶段，当年 SARS 疫苗的研发就是这样的情况。在 2019 年暴发的新型冠状病毒肺炎疫情中，面对公众的热切期待，各国专家也在反复强调，疫苗的研发就算再顺利，也需要 1 年到 1 年半的时间才能完成所有必需的测试。
　　如何加快疫苗的研发和生产
　　那有没有办法加快疫苗的研发和生产节奏呢？
　　在新技术的帮助下，疫苗研发和生产也许可以在局部环节提速。
　　按照减毒疫苗和灭活疫苗研发的逻辑，你应该还能想到另一个思路，就是干脆只用病毒的一部分，比如蛋白质外壳，甚至只是蛋白质外壳上的一个蛋白质分子，是不是也能起到类似假病毒和死病毒的作用，激发人体的免疫反应？利用最近几十年出现的分子生物学技术，在实验室和工厂里生产一个蛋白质分子的难度要比培育病毒小得多。
　　现在广泛使用的乙肝疫苗，就是这样一种疫苗。人们在实验室里生产乙肝病毒的某种蛋白（S 蛋白），配合各种能够激发免疫反应的其他成分，就可以直接给人注射了。
　　近年来甚至还出现了一个看起来更简单的办法—直接把一段病毒的 DNA 或者 RNA 当成疫苗注射进人体。这些核酸进入人体细胞后，能够指导人体细胞生产出病毒上的某种蛋白质。这样就等于把生产蛋白质这一步也省略了。
　　这些全新的方法，确实有可能帮我们大大提高疫苗的研发和生产速度。根据 RNA 疫苗的先锋—美国 Moderna 公司的说法，它们的 RNA 疫苗能在 4 个月内完成研发。就在 2020 年 3 月，针对新型冠状病毒，美国 Moderna 公司研发的 RNA 疫苗和中国科学家研发的重组腺病毒载体疫苗，已经正式进入了临床试验阶段，还有更多的疫苗也在研发过程中。
　　截至 2020 年年底，多款新型冠状病毒疫苗已结束临床试验，随时会进入大规模接种阶段。在危机面前，人类疫苗研发的推进速度是史无前例的。
　　但我在这里必须强调一下，疫苗的研发和生产程序也许可以加速，但有些环节是无论如何也无法省略的。
　　所有环节中最消耗时间和资源的，就是对新疫苗进行大规模的人体临床试验。不管人们对新疫苗的需求多么迫切，这一步都是无法省略的。
　　原因也很容易理解。给健康人接种疫苗，目的当然是保护他们免受传染病的侵袭，帮助人类应对传染病的大流行。既然如此，我们就得确定接种的疫苗能够产生实实在在的防护效果，而不只是心理安慰。而且，不管接种疫苗的目的多么正当，我们都得先确保疫苗的安全性，不能给原本健康的人造成严重的威胁。因此，在正式推广使用之前，进行广泛的人体试验以保证疫苗的有效性和安全性，是必不可少的环节。
　　疫苗的人体临床试验过程，与一般药物研发的对应过程相比，在逻辑上还不太一样。
　　每一款新药在上市前都需要经过严格的临床试验。这个过程的基本逻辑是要进行大样本随机对照双盲实验：把一群符合条件的患者随机分成两组，一组用药，另一组用安慰剂，在一段时间之后对比两组的差别。在这个过程里，患者和医生均不了解分组情况，这是为了排除心理因素的干扰。
　　但是疫苗的临床试验就不太一样了：它不能在患者身上做测试，因为疫苗的作用是保护健康人不得病。研究者也不能为了检测疫苗的效果，在给健康人接种了疫苗之后，就直接让他们接触病毒。这不符合基本的医学伦理。
　　开展疫苗的临床试验时惯常的做法是，在疾病正在流行的地区，选择一大批健康人，为他们接种疫苗或起安慰剂作用的假疫苗。因为病毒正在到处传播，一段时间之后，总会有一部分人暴露在病毒的攻击之下，成为被感染者。这时候研究者就可以比较两群人被病毒感染的概率差别了。可想而知，这样的测试方法动辄需要成千上万人参与—毕竟病毒再怎么流行，也只会有很小一部分人真的被感染。
　　2019 年年底刚刚获批的埃博拉病毒疫苗 Ervebo，因为其具有巨大的公共卫生价值，成了世界卫生组织直接挂帅指导和快速批准的一种疫苗。少有人知道的是，它从立项到上市足足用了 15 年时间，并在 2014 年—2016 年西非的埃博拉大流行当中，接受了 3000 多个被试的检验，证明其足够安全，同时也能为人们提供针对埃博拉病毒的保护，才最终获批上市。
　　在可预见的未来，新技术的应用肯定能缩短从疫苗研发到广泛推广的周期。但我们同样需要铭记在心的，是疫苗研发过程中的科学规律，不能因为迫切的需求而干扰疫苗研发的正常节奏。
　　因为过于心急，人类确实吃过大亏。1955 年，美国研发和生产的第一批脊髓灰质炎疫苗就因为灭活做得不够彻底，导致很多儿童接种了活的脊髓灰质炎病毒。在大规模推广后，约有 4 万名儿童患上了小儿麻痹症，超过 200 人终身瘫痪，10 人不幸死亡。
　　随着我们的研究更加深入、生产工艺更加成熟，相信新冠病毒疫苗会在防疫工作中发挥越来越重要的作用。但与此同时，新冠病毒的威胁并未就此远离我们，希望大家不仅能够积极配合防疫工作，也要好好吃饭好好锻炼，以更加强健的身心素质面对疫情挑战。