惊呆！这一治疗手段竟也玩重男轻女？

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　　肿瘤的免疫疗法开启了癌症治疗的新时代，确实为广大癌症患者，尤其是先前治疗效果不佳的患者带来了新的希望。然而，令人遗憾的是，免疫治疗并非对每位癌症患者都有效。其中，年轻患者和女性患者对免疫疗法收效甚微，甚至完全不起作用。究其原因，竟然是这类人群的免疫力更强而导致的……
　　免疫疗法大约只对30%的患者能起效，其中治疗失败的患者以年轻患者和女性患者 居多。这一特殊现象令许多医生和研究者感到不解和困惑，但一直没有找到一个十分合理的解释。
　　近日，美国加州大学的研究人员在《自然通讯》杂志上发表了一篇研究文章，他们发现了一些能够解释＂为什么年轻患者和女性患者对癌症免疫疗法的反应特别低＂的证据。
　　这项研究指出，正是因为年轻患者和女性患者具有典型的、强健的免疫系统， 它能比其他类型的癌症患者更有效地去除体内的癌细胞，所以才使得免疫治疗疗效不佳。
　　这怎么说得通呢？难道不是免疫力更好的患者对免疫治疗的响应更高吗？看官您且别着急，我们来分析一下研究人员之所以得出这个结论的原因。
　　原来，癌细胞也在不断进化
　　早在19世纪中叶，伟大的生物学家达尔文就在《物种起源》中发表了进化论的观点，其中一个核心就是＂物竞天择、适者生存＂。所以，癌细胞作为一个想＂长生不老＂的生命，就必须顶着压力——人体的免疫杀伤功能——进行突变。
　　我们可以回顾一下长颈鹿的演变过程：最初的鹿群都是差不多的高度，当较低的树叶被吃完之后，那些脖子较长的鹿就能吃到更多树叶，因此生存繁衍下来，而那些脖子较短的鹿就被自然给淘汰了。久而久之，鹿群的脖子越来越长，最终演变为今天我们所见到的长颈鹿。
　　癌细胞也是类似的进化过程：癌细胞之所以区别于正常细胞，就在于它们发生了基因突变 ，在迅速分裂生长的同时，还会表达一些特有的标志性蛋白（肿瘤特异性抗原），这些蛋白立刻被人体免疫系统识别，进而免疫系统就杀死了癌细胞。
　　然而，还一部分癌细胞没有表达这些蛋白，它们就侥幸逃脱了免疫系统的查杀，并且没有了＂典型＂癌细胞的竞争，它们可以肆意地分裂生长，而免疫系统却无法再识别到它们的存在。
　　这就是为什么说，免疫能力强的癌症患者，虽然可以更容易地清除＂典型＂的癌细胞，但也为那部分＂非典型＂的癌细胞，创造了更有利的进化空间。
　　现在我们知道，为什么有些病人对免疫治疗没有反应，因此我们就可以针对这些特殊情况开发更明智的免疫疗法，或者开发算法来预测该患者接受免疫治疗的可能应答率。
　　——文章通讯作者Hannah Carter副教授
　　癌细胞的逃避方式
　　为了进一步理解肿瘤细胞是如何进化的，我们从分子的角度来看一下癌细胞的变化。
　　首先，我们了解到MHC（主要组织相容性复合物）是一类在肿瘤免疫中发挥重要作用的蛋白，它表达在人体大多数免疫细胞的表面，由于癌细胞携带大量突变，免疫系统可以很容易地通过MHC途径发现并清除它们。
　　然而，那些经过免疫系统＂排查＂过却没有被发现的癌细胞，可以通过表达另一种抑制性的分子，来阻止免疫系统经过MHC识别自己， 也就成功逃避了免疫细胞的清除。
　　更确切地说，那部分更为＂狡猾＂的癌细胞，进化出了一种名为PD-L1的蛋白，这种蛋白一旦与免疫细胞上的PD-1蛋白结合后，就会使免疫细胞＂迷失＂。以上两种蛋白的接触被称为免疫检查点，癌细胞的这种逃避方式相当于一种＂障眼法＂，因此它们就可以在强大的免疫系统下，继续生存发展。
　　致癌基因在年轻人和女性中更常见
　　针对PD-1和PD-L1的接触，实际上人们已经发现了，使用免疫检查点抑制剂就能够重新激活免疫系统，也就是说，使用免疫检查点药物就可以使肿瘤细胞再次被患者的免疫系统觉察、清除。
　　大约在30%的病例中，抑制免疫检查点可以使免疫系统恢复正常，但是，这种疗法在年轻的癌症患者、女性癌症患者中的反应率较低。
　　年轻患者和女性患者累积了更多的致癌基因突变
　　该文章是如何得出这样的结论呢？原来，科研团队通过美国国立卫生研究院（NIH）的《癌症基因组图谱》、国际癌症基因组数据库和已发表的癌症患者相关基因的研究中，查阅了许多癌症患者的基因组信息，他们发现，MHC的功能虽然没有年龄/性别相关的差异，但出乎意料的是，年轻患者和女性患者，相比老年患者和男性患者，累积了更多的致癌基因突变。
　　事实上，免疫反应在不同性别、不同年龄人群中的差异一直被科学家们所关注。我们知道，免疫系统会随着年龄的增长而减弱，所以年轻人在大多情况下具有更强的免疫反应能力，但这却并不意味着，免疫疗法对年轻的癌症患者会更有效。
　　年轻患者与女性患者的强大免疫功能影响免疫疗效
　　实际上，癌细胞的基因突变和免疫系统的查杀并不是一个静态的过程，年龄和性别这两个要素始终影响着免疫和癌症之间的相互作用。
　　不同肿瘤患者的免疫选择模型
　　从上图我们可以清晰地看出，四类人群从上至下的免疫反应力逐渐增强，而对免疫治疗的成功率逐渐降低。
　　免疫反应力强度：年长男性＜年长女性＜年轻男性＜年轻女性
　　免疫疗法成功率：年长男性＞年长女性＞年轻男性＞年轻女性
　　经观察可以发现，假设初始时的肿瘤标志，易被察觉和不易被察觉的蛋白数量相同，但免疫力更好的患者，会更轻易地清除那些易被察觉的癌细胞，从而留下不易被察觉的癌细胞，最终导致的结果就是，免疫力更强的人群，体内的癌细胞更不易被察觉，进而也就使免疫治疗无法获得最佳疗效。
　　这可能是因为年轻人和女性的强健的免疫系统能够更好地清除呈递突变抗原的肿瘤细胞，而留下那些不呈递抗原的肿瘤细胞——这种选择压力被称为免疫编辑，因此，如果肿瘤细胞一开始就没有高度可见的、突变的自身抗原，免疫检查点抑制剂药物就不能帮助免疫系统发现它们。
　　——Hannah Carter
　　这项研究指出的肿瘤变化过程，类似于自然选择，经免疫系统查杀后遗留下来的肿瘤细胞，在一开始就不容易被免疫系统所察觉到，这也就使得免疫疗法很难起效。 不过值得一提的是，研究团队强调此项研究不一定适用于儿童癌症患者，因为儿童肿瘤与成人肿瘤非常不同。此外，文章作者还表示，他们研究中的数据主要来自高加索血统的人，因此后续还需要更多的研究数据来确认这一研究结论可以推广到所有人群。
　　癌症的本质即正常细胞发生突变，且人体免疫系统无法及时、有效地清除它们。因其发生的部位、时间等不同，引发的症状也多种多样，因此，癌症不是一种简单的疾病，所以癌症的治疗方式也不能＂一刀切＂。
　　免疫检查点抑制剂能做的就是移除免疫系统和癌细胞之间的屏障，并不能确保免疫细胞能够尽数识别那些＂深藏不露＂的癌细胞 。 所以，我们对肿瘤和免疫之间的关系了解得越多，就越能够更好地针对每位癌症患者制定个性化的治疗方案。希望研究人员将来能把癌症的真相越探越明，争取创造更多治愈癌症的疗法，造福走在抗癌之路上的人们。
　　责任编辑：胃癌康复君
　　封面图片来源：今日头条