ReviewLncRNA对骨相关细胞增殖分化凋亡的调控

　　第一作者：冯志国，男，1993年生，山西省怀仁县人，汉族，山西医科大学在读硕士，主要从事骨质疏松的研究。
　　通讯作者：韩晓强，硕士，副主任医师，山西医科大学第一医院，山西省太原市 030001 https://orcid.org/0000-0002-5310-604X(冯志国)
　　基金资助：省重点研发计划(社会发展领域)[晋财教(2018)349号188805#]，项目负责人：孙海飚；重点研发计划(社会发展领域)[晋财教(2019)150-3号193326#，项目负责人：韩晓强
　　长链非编码RNA是控制基因表达并影响多种生物学过程的重要表观遗传调控因子。越来越多的证据表明长链非编码RNA对骨髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的增殖、分化和凋亡具有潜在的调控作用。
　　作者以＂Long non-coding RNA；Bone marrow mesenchymal stem cells; Osteoblasts；Osteoclasts;Chondrocytes；Differentiation;Signalpathway＂为英文检索词，检索PubMed、Biosos Preview及Web of Science数据库从建库至2020年8月的相关文献。制定入选标准，通过阅读文献文题、摘要和全文进行筛选，最终纳入相关68篇文献。
　　结果发现长链非编码RNA作为一种具有多种生物学功能的关键调控分子，通过多种机制调控不同的信号通路从而调控髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的增殖、分化和凋亡等生理病理过程，抑制或促进骨质疏松症、骨关节炎的进程。
　　常见的长链非编码RNA调节的信号通路有WNT、TGF-β/BMPs、NOTCH及PI3K/AKT信号通路，信号通路之间往往存在串扰，共同参与对骨细胞代谢的调控，编码RNA和非编码RNA之间通过竞争miRNA结合位点来相互调节。
　　LncRNA调控的主要机制
　　1.LncRNA与miRNA的相互作用
　　SOX2 转录因子是SOX基因家庭成员，跟细胞分化紧密关联，属诱导干细胞的核心转录因子，也属于保持干细胞特征的关键基因，可以调节血细胞形成和骨组织发育等。
　　LncRNA MEG3 位于骨形态发生蛋白4基因附近，将转录因子SOX2从骨形态发生蛋白4启动子中分离出来并与之结合，增加骨形态发生蛋白4基因的表达，从而促进多发性骨髓瘤患者骨髓间充质干细胞的成骨分化。
　　LncRNA MEG3与SOX2 结合调控骨形态发生蛋白的机制见图2。
　　2.甲基化修饰
　　近年来，几项研究报道了LncRNA介导甲基化修饰参与了骨髓间充质干细胞分化和成骨细胞分化等过程。如LncRNA PLNC1通过DNA甲基化介导骨髓间充质干细胞成脂分化。
　　在失用性骨质疏松中，HLU小鼠 LncRNAH19 启动子高度甲基化，DNMT1 表达水平提高，LncRNA H19的表达水平下降。
　　在体外，UMR-106 细胞过表达DNMT1导致H19启动子甲基化，H19低表达，从而抑制了成骨基因(骨保护素、Runx2和碱性磷酸酶)的表达水平。
　　LncRNA H19启动子甲基化抑制成骨分化的作用机制见图3。
　　3.乙酰化修饰
　　一些 LncRNA 通过乙酰化组蛋白调节骨髓间充质干细胞的分化。LncRNA HIF1α-AS1 通过促进组蛋白乙酰化增加HOXD10的表达，从而促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。
　　上调 LncRNA AK141205 可诱导间充质干细胞向成骨细胞分化。从机制上讲，LncRNA AK141205通过乙酰化组蛋白H4的启动子，上调CXC趋化因子配体13(CXCL13)的表达水平从而促进了成骨细胞分化。
　　LncRNA AK141205 乙酰化组蛋白的作用机制见图4。
　　总结与展望
　　骨质疏松症、骨关节炎 是世界范围内的一个主要问题。LncRNA作为一种具有多种生物学功能的关键调控分子，通过多种机制调控不同的信号通路从而调控髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞的增殖、分化和凋亡等生理病理过程，抑制或促进骨质疏松症、骨关节炎的进程。
　　鉴于 LncRNA 的各种潜在功能，为治疗骨质疏松、骨关节炎提供了一个新视角。但是骨质疏松和骨关节炎的发生、发展是一个多因素、多阶段参与的生物学过程。
　　此外，一个LncRNA可以 同时调控髓间充质干细胞、成骨细胞、破骨细胞或软骨细胞 ；一个LncRNA也可以通过多种方式、信号通路调控同一类细胞。
　　这就要求进一步的研究LncRNA的分子机制，以及它们如何影响骨质疏松症、骨关节炎的发生和发展，以便不断寻找靶向治疗骨质疏松症的LncRNA分子标志物。
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