人体的边防战士消化道黏液如何保护我们

　　@蔡珠华大夫@头条号#免疫##消化道#
　　上次我们讲了呼吸道表面的黏液，这一期我们来讲讲消化道表面的黏液。坦率地说，这个内容并不吸引人，相信大多数人并不感兴趣，不过我还是要义无反顾地写，只是为了让我们的知识之井挖得更深一些，让我们能够更好地找到疾病的治疗之道。
　　我之所以这么强调黏液，是因为它们都跟人体的固有免疫系统息息相关，对人体的免疫力至关重要。免疫系统对人体而言，就如同军警部队对国家的重要性。
　　呼吸道和消化道都是人体与外界沟通的管形结构，从本质上讲，必定要跟来自外界的一切可能的致病原相接触，因此都必定要有免疫系统参与防御，尤其是固有免疫系统。
　　不同的地方在于，通过呼吸道进入体内的致病原相对来说要少得多，而通过消化道随着食物进入体内的致病原要多好多数量级，因此人体由此衍生的消化道表面黏液也要厚得多。呼吸道表面的黏液其平均厚度仅有7-10微米(µm)，而胃则大约是300 µm，小肠更厚，可以达到700 µm，是呼吸道黏液的100倍厚。很显然，消化道更需要黏液来进行防护。
　　从成分上看，正常的黏液里固体只占3%，其余97%都是水分。固体里最重要的就是黏蛋白，另外还有多种抗微生物分子（如防御素，溶菌酶，IgA），免疫调节分子（如分泌球蛋白，细胞因子）等等。
　　下面，我们就来讲讲黏蛋白
　　黏蛋白主要有两种：分泌型和细胞结合型。 分泌型是指分泌到细胞外来发挥作用，细胞结合型是指锚定在细胞膜表面来直接防护细胞。这两种都是必要的。
　　细胞表面黏蛋白（细胞结合型黏蛋白？）
　　黏蛋白是高度O-连接的糖基化蛋白，它持续性表达在几乎所有哺乳动物上皮细胞表面。黏液胶的黏性可以保证它能够黏附在细胞表面，为细胞提供了一层保护膜。
　　细胞表面黏蛋白家族的结构特点是，一旦面临外敌微生物，其胞外部分可以随时释放出去，变成诱饵，以便让微生物等致病原结合。细胞表面黏蛋白在胞质内的部分能够启动信号传导级联反应。
　　分泌型黏蛋白
　　分泌型的黏蛋白由胃肠道上皮的杯状细胞和分泌腺合成。分泌后就在胃肠道上皮的表面形成一层300-700 µm厚的黏液。黏蛋白是特别大的糖蛋白，分子量高达300万，其50-90%是碳水化合物，属于阴离子，带负电，呈弱碱性，可以中和胃酸里的H+离子。
　　目前已知消化道黏液有如下这些特点
　　1）厚度比较厚，可以更好的保护消化道上皮；
　　胃肠道黏液的厚度大约是300 µm - 700 µm，是呼吸道黏液的100倍厚。
　　2）黏附在细胞表面来保护细胞；
　　黏液分泌之后就附着在肠道上皮表面。
　　3）润滑食物，避免食物对消化道上皮的损伤作用；
　　消化道黏液比较厚，让它能够更好的对消化道上皮起到润滑和保护作用，避免对消化道造成物理损伤。
　　4）黏蛋白通过提供表面的糖基来黏附微生物，减少其侵蚀上皮的可能性；
　　黏蛋白中的碳水化合物链含有丝氨酸、苏氨酸， N-连接乙酰半乳糖胺，岩藻糖，半乳糖，唾液酸等组分。这些聚糖的存在给入侵的微生物制造了一个假象，让入侵者以为已经抵达细胞膜表面，其实还距离细胞很远呢。这样微生物被堵在黏液里，接着就会被抗体、抗微生物因子等所灭杀。正常胃部和小肠的细菌数量很少就是因为此。
　　5）可以缓冲、中和胃酸里的H+离子；
　　对于胃来说，这样的黏液有更加特别的意义。大家知道，胃液非常酸，在空腹状态下甚至可以达到pH值 0.9这样的强大酸度。这种酸对任何细胞都是有损伤的。但是胃壁上皮细胞处于这样的环境下竟然毫发无伤，这就是弱碱性黏液的功劳。
　　6）通过黏液里的免疫因子、抗微生物因子来消灭细菌感染；
　　黏液里有多种抗微生物分子（如防御素，溶菌酶，IgA），免疫调节分子（如分泌球蛋白，细胞因子），都可以用于消灭细菌。
　　7）通过黏液不停的更新和移动来驱离微生物；
　　黏液层并不是静态的，而是会不停的更新和移动。它通过移动来清除那些陷入其中的成分；另外，通过更新来替换已经发挥过作用的黏液。人小肠黏液的平均更新时间是6-12小时。这种更新还可以随着环境变化（比如微生物感染）而快速调整。
　　8）黏蛋白的广泛O-连接糖基化可以保护细胞免于蛋白酶的降解；
　　分泌型黏蛋白分子上的寡糖是O-连接多糖类型的，聚集在一起形成高度糖基化的结构（典型情况下是600-1200个氨基酸长度）。普通的蛋白酶无法降解这种连接方式。
　　9）结合型黏蛋白通过释放细胞外的诱饵糖基成分来阻止侵袭性细菌的入侵；
　　侵袭性细菌先利用其表面凝集素（或者叫黏附素），通过和细胞表面的糖基结合来＂挂＂到细胞表面，再伺机入侵宿主体内。人体也因此演化出了一套应对方案：它会抛出一个诱饵，也就是黏蛋白，利用黏蛋白上的糖基来迷惑细菌，使其不能入侵。
　　就算有漏网之鱼没有在外层被诱惑，来到了细胞表面，位于细胞膜上的黏蛋白也可以脱落掉黏蛋白位于外层的糖基成分，从而把细菌和黏蛋白一起抛弃掉。细胞膜上的黏蛋白表达很多种不同的寡糖结构，可以对付不同种类的微生物，而且表达量很大，可以持续清洗细胞的黏膜表面。有些黏蛋白对细菌的黏附效果好，有些黏蛋白则是有效的病毒凝集素，可以作为病毒感染的有效抑制剂。
　　人体有22种不同的黏蛋白，在功能上各有不同。推测可能是对不同的微生物凝集素模式有特定的结合效果。
　　细菌黏附的机理，是通过凝集素和相应的糖基化受体相结合所致。细菌的鞭毛和细胞壁都具有凝集素（黏附素）功能，它可以结合到黏蛋白上的多糖成分。细菌可能会有多种凝集素，带有多种不同的碳水偏好。比如幽门螺杆菌会通过至少4种不同的凝集素来结合到黏蛋白的多糖链。
　　空肠弯曲杆菌是小肠致病原，是人类胃肠炎的主要因素。空肠弯曲杆菌的目标是杯状细胞， 该菌可以结合到黏蛋白上。研究发现，黏蛋白MUC1的表达可以限制空肠弯曲杆菌的扩散，减少小肠炎症。
　　链球菌、流感病毒、呼吸道病毒、腺病毒、肠病毒、冠状病毒都会结合到上皮细胞表面和黏蛋白末端的唾液酸上。在胃肠道，唾液酸残基大多数位于黏蛋白末端。
　　10） 部分黏液可以为某些细菌，比如胃内的幽门螺杆菌（HP），提供保护伞。
　　这是不幸的事情。幽门螺杆菌是高运动性细菌，定居在人胃的黏液层。黏液胶在体内管腔上皮细胞表面形成一层连续的覆盖层，可以保护上皮表面免于被盐酸腐蚀和胃蛋白酶消化。幽门螺杆菌就躲在黏液层的下面，让黏液保护自己免受胃酸的侵袭，这就是为什么幽门螺杆菌可以在高度酸性的胃环境下生存。过多的幽门螺杆菌与胃炎，消化性溃疡，胃癌等等有关。
　　小知识
　　人类黏蛋白有22个基因。有些黏蛋白是凝胶型黏蛋白(MUC 2, 5AC, 5B, 6, 19)，有些则是非凝胶型黏蛋白(MUC 7, 8)。MUC1, 3A, 3B, 4, 12, 13, 15, 16, 17, 18, 20, 和 21这些黏蛋白有跨膜结构域。除了保护作用以外，它们还具有信号传导，监视和修复损害上皮这些作用。目前研究最多的是第一个被发现的黏蛋白mucin1 (MUC1)。
　　跟所有的细胞表面黏蛋白家族成员类似，MUC1包括三个部分：一个很大的细胞外O-连接糖基化多糖， 可以为细菌提供黏附位点；一段可以切割掉的跨膜结构域；和一段细胞质内的尾部。O-连接糖基化多糖从细胞顶部表面向外侧突出约200-500nm；跨膜结构域可以被切割掉，使得其细胞外部分可以脱落下来；胞质内成分可以进行信号传导。
　　免疫细胞比如T细胞，B细胞也表达MUC1，这说明黏蛋白也在免疫系统里表达。研究发现MUC1在病原介导的炎症发生中有重要作用。糖基化异常的MUC1与很多慢性上皮疾病以及癌症有关系，这表明这个糖蛋白的一般功能如果受到干扰，组织的正常稳态将无法维持。
　　很显然，用糖基成分来对付外界微生物是后来逐渐演化出来的功能。那么细胞表面的糖基成分其存在的最本质的生理学意义是什么？多糖对人体有哪些影响？我们下周继续说。
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