预防动脉粥样硬化性心血管疾病，如何合理使用他汀？

　　作者：中山大学孙逸仙纪念医院 陈楚雄
　　审核：中山大学孙逸仙纪念医院 伍俊妍
　　随着我国人民生活水平的提高，饮食结构的改变，以及人口的老龄化，动脉粥样硬化性心血管病变的发生率明显增加，那么，什么是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ）？有什么危害？如何预防？如何合理使用他汀？以下逸仙药师为大家介绍。
　　什么是动脉粥样硬化性心血管疾病？
　　动脉粥样硬化是由于动脉壁上沉积了一层黄色或灰黄色如小米粥的脂类，因此而得名，这层脂类斑块可令动脉弹性降低，管腔缩窄，随着斑块逐渐增大或糜烂，覆盖在斑块外面的纤维帽破裂，血小板在破裂处凝聚，形成血栓，进而堵塞血管，容易引起血管供给的组织和器官缺血缺氧，可能导致心、脑梗死等严重问题。
　　有何危害？
　　可以说，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ）是人类健康的一大杀手。动脉硬化斑块发生在冠状动脉可导致心绞痛、心肌梗死，发生在脑动脉可导致脑梗塞，发生在颈动脉可导致脑供血不足，发生在下肢可导致下肢动脉闭塞症。近年，动脉粥样硬化心血管疾病所导致的并发症和死亡率迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。
　　导致ASCVD的危险因素？
　　导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD ）的因素很多，其中遗传、年龄、性别等属于不可改变的危险因素，而可以改变的危险因素包括高血压、高血脂、高血糖、吸烟、肥胖、高尿酸、饮食、高同型半胱氨酸、胰岛素抵抗等。
　　其中脂质代谢异常是促进动脉粥样硬化的重要因素，尤其是升高的血清低密度脂蛋白（LDL），容易沉积在动脉壁和进入血管内膜，产生炎症反应，促进动脉粥样硬化斑块的形成。因此，低密度脂蛋白是动脉粥样硬化发生、发展的主要驱动力。
　　ASCVD的主要干预靶点是？
　　大量临床研究表明，无论采取何种药物或其他措施，只要能使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平下降，就可稳定、延缓或消退动脉粥样硬化病变，并能显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率、致残率和死亡率。因此，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是预防动脉粥样硬化性心血管疾病发生的首要干预靶点。
　　如何干预？
　　哪些人群需要降低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）？降到多少为合适？如果已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病，属于极高危者，LDL-C宜降至1.8 mmol/L以下；如果未来10年ASCVD 的发病平均危险大于10%，属于高危者，LDL-C宜降至2.6 mmol/L以下；如果未来10年ASCVD 的发病平均危险小于10%、5%，属于中危和低危者，LDL-C宜降至3.4 mmol/L以下。
　　那么，我们怎么知道自身ASCVD的发病风险？这需要专科医生根据你合并的危险因素进行评估，存在的ASCVD危险因素（如高血脂、糖尿病、高血压、吸烟、家族史、肥胖等）的程度越高或数量越多，ASCVD的发病风险也就越高。比如LDL-C大于4.9mmol/L者，或1.8mmol/L≤LDL-C<4.9mmol/L的40岁以上糖尿病患者，就属于ASCVD的高危人群。
　　有哪些药物可以选择？
　　国内外指南推荐，降低LDL-C，首选的药物是他汀类调脂药物，他汀类药物除了降脂外，还具有抗炎稳定斑块，甚至逆转斑块的作用，因此，他汀是防治ASCVD最为重要的药物。
　　如何合理有效使用他汀？
　　目前国内上市的他汀类药物有7种，包括第一代的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀，第二代的氟伐他汀，第三代的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
　　1、选择合适的他汀品种
　　不同他汀均有自身的特点，药物的选择，应结合自身疾病的特点，有针对性的选择合适的药物，比如需要应用高强度降脂药，宜选择阿托伐他汀或瑞舒伐他汀；如果为了对降低对血糖影响，可选对血糖影响小的普伐他汀或匹伐他汀；如果严重肾功能不全或尿酸升高，可选阿托伐他汀，因为其对肾功能的损伤是最小，严重肾功能不全无需调整剂量，还可降低尿酸水平；如果肝功能受损，则不宜选择主要经肝代谢的阿托伐他汀，可选主要经肾脏代谢的瑞舒伐他汀或匹伐他汀；对于肌病的发生风险较高者可选普伐他汀，因为普伐他汀的肌病发生率低于其他药。老年人往往患有多种疾病，常服用多种药物，为避免药物相互作用，可选药物相互作用较少的匹伐他汀或普伐他汀。
　　2、选择合适的剂量
　　他汀类药物的剂量增倍时，LDL-C进一步降低幅度仅约6%，称之为他汀的6%效应。他汀剂量增倍，降低LDL-C 疗效的增加相对较小，而药费成比例增加，而且肌病以及肝酶上升风险跟剂量增加有明显相关性。因此，他汀的应用，应根据患者血脂水平和ASCVD的发病风险，选择合适降脂强度的他汀，并结合个体调脂疗效和耐受情况，适当调整剂量，如LDL-C水平不能达标，可与其他调脂药物（如抑制胆固醇肠道吸收的依折麦布、PCSK9抑制剂依洛尤单抗等）联用，可获得安全有效的调脂效果。
　　3、出现药品不良反应的应对
　　绝大多数人对他汀类药物耐受性良好，其不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，常见不良反应包括胃肠道反应（腹胀、便秘）、转氨酶升高、血糖异常、肌病（肌肉疼痛、乏力）、皮疹等。
　　他汀导致的转氨酶升高几率并不高，据一些研究资料显示，所有他汀类药物引起转氨酶升高发生几率大概为0.5%-2.0%，但升高并不能代表肝功能异常，一般表现为一过性，也就是说初期服药可能出现升高，继续服药则逐渐消失；另外，他汀类药物导致转氨酶升高具有可逆性，停药后转氨酶通常会恢复正常，不会导致肝损。如果转氨酶ALT或AST升高在正常高值3倍以内，可继续服药，不需中止他汀治疗。如果升高达3倍以上，则建议停用他汀类药物或者减量，并密切观察肝转氨酶的变化。
　　导致他汀停药的主要不良反应是肌病（肌肉疼痛、乏力），故在用药过程中需监测肌酸磷酸激酶（CK）等相关指标。如肌酸磷酸激酶在正常高值10倍以内，无肌肉相关症状，可继续服药；如升高达10倍以上，或出现肌肉相关症状，则建议停药。通常通过肝脏CYP3A4代谢酶来代谢的辛伐他汀、阿托伐他汀更容易发生肌病，因为容易和很多药物（如胺碘酮、克拉霉素、伏立康唑、氟伏沙明、利格列汀、吡格列酮、秋水仙碱、环孢霉素、非洛地平等）发生相互作用，导致他汀血药浓度上升，增加不良反应的发生风险。
　　应对他汀类药物不良反应的办法有：更换其他他汀类药物；降低服用剂量，必要时联用其他降脂药物；停药，更换其他降脂药物（如依折麦布、依洛尤单抗）。
　　预防ASCVD，还有哪些办法？
　　1、干预危险因素：如治疗高血压、高血糖、高尿酸，控制体重，戒烟限酒等。
　　2、饮食调整：推荐地中海饮食，患者应选择优质蛋白质和丰富维生素饮食，如多食入五谷杂粮、鱼类、新鲜蔬菜、水果、豆类和坚果（如核桃、巴旦木仁、杏仁）等，建议限制钠盐摄入量，每天不超过6克。另外，日常应少摄入糖类和甜食，忌食辛辣、油炸食物和暴饮暴食。
　　3、增加运动：坚持规律的中等强度体力活动如跑步、游泳、骑单车、打球等有氧运动，每周不少于5天，每天30分钟，有氧运动可以明显改善心血管功能。同时，每日也可做一些增强肌肉强度的抗阻运动和提升平衡能力的 柔韧性运动。
　　总之，＂管住嘴，迈开腿＂，控制可控的危险因素（血压、血糖、血脂，戒烟），配合药物治疗，尤其是调脂治疗，可明显降低动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD）的发病风险。