玻璃人的生活，关注罕见病系列之血友病

　　血友病数据概况
　　很多人都有疑问，到底有多少血友病患者。或者是罕见出血性疾病的患者，会好奇有多少人跟自己一样。我们可以看到，20年的时间，登记的患者数增加了204%，这让血友病成为了罕见疾病中的＂大病种＂。在2018年，血友病患者有21万多，其中血友病A患者是血友病B患者的5倍。血管性血友病患者有7.85万，其他出血性疾病患者有4.86万。
　　由于有凝血功能障碍，不经意的磕碰、小小的伤口就会让血友病人血流不止，关节的疼痛也常常让他们难以入眠。血友病虽然目前不能根治，但经过规范的治疗，患者们能过上与正常人无异的生活。遗憾的是，由于血友病是性染色体隐性遗传，且病例绝对数字较小，漏诊率高，很多患者错过了黄金治疗时期，并落下了终身的残疾……那么就让我们一起走进血友病吧！血友病机理原理
　　血友病是如何发生的呢？
　　它是一种由于血液中某些凝血因子的缺乏而导致患者产生严重凝血障碍的遗传性出血性疾病，男女均可发病，但大部分患者为男性。包括血友病 A、血友病 B、和因子 XI 缺乏症患者。前两者为性连锁隐性遗传，后者为常染色体不完全隐性遗传。
　　当发生出血时血小板最先到位聚合，完成初期止血，＂凝血因子＂被激活，凝胶状纤维蛋白形成，各类凝血因子与聚集的血小板粘连在一起形成血凝（血栓）块，堵塞血管上的出血点。我们能够常见的就是皮肤损伤后在损伤面形成的＂结痂＂，就是这一结果的可视表现。
　　参与血液凝固过程的各种蛋白质组分，目前已发现并能了解的有 12 种主要凝血因子和 5 种辅助凝血因子，它们共同作用完成凝血，过程精细又复杂，如果缺少其中一种或多种凝血因子，出血后都很难自行止血，导致血友病发生，严重的血友病患者甚至会发生自行出血的极度危险状况。
　　血友病并不是＂谁偷了他的凝血因子＂，这是一种遗传性疾病，其遗传因子在女性 X 染色体上，女性是血友病基因携带者，只携带不发病。女性会将携带的血友病基因遗传给男性发病。而女性血友病患者非常罕见。在血友病患者中约 30%无家族史，这些血友病患者的发病原因有可能是基因突变造成的。
　　血友病基因的遗传关系有什么规律呢？
　　妈妈是血友病基因携带者，而爸爸无血友病，他们的子女中，儿子患血友病的概率为 50%，女儿有50%的概率是血友病基因携带者，但不发病；妈妈不携带血友病基因，而爸爸是血友病患者，他们的子女不论男女都不会发病，但女儿都是血友病基因携带者。
　　血友病是遗传性疾病，所以产前的血友病基因诊断很重要。如果家族中有人患有出血性疾病，要特别注意自己家的男孩子如出现持久、缓慢的渗血；不明原因的紫癜；无诱因的鼻子出血或出血后不容易停止，要及时到医院检查血液中凝血因子的浓度水平。血友病的诊断
　　如果医生认为患者或患者可能存在凝血问题,会检测血液凝血因子水平。如果发现低于正常水平,则会开展进一步的检测,明确血友病的类型和严重程度。
　　常见的医学检查项目包括:筛查试验:部分凝血活酶时间(APTT)延长,凝血酶原时间(PT)正常,血小板计数、凝血酶时间(TT)、出血时间检测、纤维蛋白原定量检测均正常。确诊试验:测定血浆FⅧ活性(FⅧ:C)可确证血友病A,测定血浆FIX活性(FI:C)可确诊血友病B。
　　血友病的治疗
　　1.预防治疗
　　近年来，按需治疗的不足之处逐渐显现。当出血发生，按需治疗虽能尽快做到止血、控制疼痛，但关节、肌肉的损害是不可逆的，形成了反复出血和慢性血友病性关节炎的恶性循环。预防治疗在20世纪70年代最早由瑞典的Nilsson等提出，1994年被WFH和WHO推荐为重度儿童血友病的治疗策略。预防治疗是指尝试定期预防性替代输注凝血因子，使重型患者体内凝血因子含量长期维持在１%（0.01U/mL）以上，以防止或减少出血的发生。预防治疗可以减轻疼痛，减少出血次数，预防危及生命的大出血发生，降低日后关节外科手术的可能性，尽可能避免残疾的发生。但预防治疗仍存在一些不可忽视的弊端，由于目前常用的血源性或重组的 ＦⅧ 、 ＦⅨ 其半衰期较短，导致了用药频率高，患者顺应性差。此外，持续使用凝血因子、抑制物产生的风险增加，抑制物阳性的患者费用负担更重。血友病的治疗虽然还存在诸多不足，但预防治疗的推进和普及依然是血友病治疗的根本。
　　2.抑制物处理
　　免疫耐受疗法（ITI）是针对抑制物的一个主要治疗方式。ITI即重复给予ＦⅧ 使患者产生免疫诱导，体内产生特异性抗体中和抑制物。有资料显示，该疗法对血友病A患者的成功率为60％～80％ ，但对血友病 Ｂ患者的影响却较少，仅25％成功. 此外，ITI还可用于即将接受替代治疗的患者，减少抑制物的产生。
　　3.新型药品
　　双特异性抗体；血友病旁路抗凝蛋白抑制剂；延长半衰期的产品。
　　4.基因治疗
　　目前替代治疗是血友病患者的主要治疗方式，但由于血友病是单基因遗传病，因子活性水平的轻度变化即可改变疾病的表型，因此对于血友病，基因治疗是最理想的方式，也是根治血友病的唯一办法。基因治疗即是通过载体将正常的ＦⅧ和ＦⅨ基因转导入患者体内。载体可分为病毒载体和非病毒载体，常用的病毒载体包括逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体，而治疗基因片段的大小影响载体的选择。 ＦⅧ 基因片段较大，逆转录病毒和腺病毒是其主要载体，腺相关病毒是 ＦⅨ 的主要载体。此外，一些致力于基因修正的新技术如定向性重组染色体DNA的锌指核酸酶技术，高效基因编辑技术CRISPR/Cas9系统也在研究中。误区
　　治愈血友病要判断属假性血友病、真性血友病。假性血友病能治好，真性血友病无法治好。
　　1、假性血友病
　　假性血友病是由机体对其他因素产生抗体，致假性凝血因子较少，去除诱因，对症治疗，假性凝血因子水平提高，凝血功能出现正常，可治好。
　　2、真性血友病
　　真性血友病由先天性凝血因子缺失而导致正常凝血功能差，凝血功能障碍，局部皮肤、关节出血性倾向，无法治好。定期输入凝血因子，保证凝血功能障碍处于相对安全、平稳状态，避免出现自发性出血倾向。
　　在血友病病友圈，有个不成文的规定，老患者要多帮助小患者。虽然血友病的根治仍然很困难，缺药和药费，一直是缠绕在血友病患者身上挥之不去的痛。但国家也在逐步出台政策减轻学友病人的负担，疫情期间，国家医保局印发《关于优化医疗保障经办服务，推动新型冠状病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知》，明确实施＂长处方＂报销政策，支持高血压、糖尿病等慢性病患者处方用药量放宽至3个月，这也在很大程度上方便了部分血友病患者。
　　作为一种罕见病，血友病目前的认知度还是不够。其实这种疾病一点都不神秘，它可以治疗，患者可以和正常人一样工作生活，一样为社会作贡献。医学在逐步地前进，如果社会能够重视这个疾病，患者就有可能得到充分的治疗。 参考文献：
　　[1]王韵,施小凤,毛建华,肖兵,阮铮,刘怡晨,章国卫,王瑾,奚晓东.靶向血小板表达FⅧ基因治疗血友病A的新进展[J].国际输血及血液学杂志,2020(01):17-18-19-20-21-22.
　　[2]陈筱云. 是谁偷走了血友病患者的凝血因子[N]. 大众健康报,2020-09-17(022).