轻微感冒就可能致命，关注罕见病系列之戈谢病

　　GD罕见病相关概况
　　2018年5月11日，国家卫生健康委员会等5部门联合制定了《第一批罕见病目录》，戈谢病被收录其中。戈谢病，这个在大家的日常生活里，可能有着些许陌生的名词，是一种怎样的罕见疾病？又有着怎样的表现？我们来一起了解一下。
　　戈谢病 ( Gaucher disease，GD) 是一种常染色体隐性遗传代谢障碍性疾病，由于葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase，GBA) 基因突变，导致机体溶酶体中 GBA 活性降低，造成其底物葡萄糖脑苷脂，也就是葡糖神经酰胺，在肝、脾、骨骼、肺、脑及眼部等器官的巨噬细胞溶酶体中贮积，形成 ＂戈谢细胞＂。常表现为肝脾肿大、骨痛、贫血、血小板减少、神经系统症状，也可出现其他系统受累表现，并可能在病程中进行性加重。
　　GD 是一种临床罕见的，常染色体隐性遗传疾病，于 1882 年由 Phillipe Gaucher 首先报道并以其名字命名，后经 Aghion、Brady 等诸多专家学者相继研究发现，GD 的发病，是由于体内 β-葡萄糖脑苷酶缺乏，导致葡萄糖脑苷脂( glc-Cer) 不能水解成葡萄糖和神经酰胺，而大量贮积在体内。其贮积部位主要集中在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核－巨噬细胞内。β-葡萄糖脑苷酶的基因定位于 1q21～ q31 染色体上，目前已知的该基因突变位点就已有 200 个以上，常见的突变位点包括 84GG、N370S、L444P 等。
　　GD 发病率极低，全球发病率为 0．01‰～0．02‰。而发病多以犹太人群为主，其发病率为 1‰～2‰，亚洲地区少见。我国在1948年首次报道以来，各地均有报告，尤其河北、山东、河南及辽宁病例报告较多。但是由于报道病例数较少且易与其他原因所致的肝脾肿大相混淆，极易误诊、漏诊。对医护人员也是提出了更加严格的要求。GD罕见病病理分型
　　根据是否累及神经系统及疾病进展速度，GD被分为 3 种类型:
　　(1) Ⅰ型，非神经病变型，最常见，无原发性中枢神经系统受累表现；
　　(2) Ⅱ型，急性神经病变型，伴有广泛且严重的内脏受累，一般于出生后一年内发病，患儿大多于 2 岁前死亡;；
　　(3) Ⅲ型，慢性神经病变型，其发病率较Ⅱ型高，常于儿童期发病，病情进展相对缓慢。
　　其中Ⅰ型最为常见，约 95%犹太人群 GD 患者为Ⅰ型，而在亚洲地区及中国北京 GD 患者的研究中，Ⅰ型 GD患者所占比例为 40% ～50%。Ⅰ型 GD 的主要特点为无原发性中枢神经系统受累表现，自出生后数月至 70 岁各个年龄段均可发病，起病隐匿，发病早期仅有脾肿大和轻度贫血，随着疾病进展，脾脏可进行性增大，脾功能亢进表现明显，出血、贫血加重，白细胞、血小板减少，骨髓浸润可致骨痛和关节肿痛。GD罕见病临床症状
　　了解了GD的相关概况与分型后，那么这个罕见病的表现与症状又是什么样的呢？我们主要向大家介绍这几个方面。
　　从消化系统来说，肝脾肿大是GD消化系统受累的主要表现，尤以脾肿大显著。常伴脾功能亢进，有时会出现巨脾、脾梗死、脾破裂等。肝脾肿大可能隐匿无症状，或表现为早饱、腹胀、腹部不适或上腹隐痛，极少可因发生脾梗死而表现为急性腹痛。患者通常伴有肝纤维化，肝功能衰竭、肝硬化和门静脉高压不常见，但脾切除患者除外。
　　而对于骨骼系统来说，约 1/3 的患者存在多个部位不同程度骨坏死，最常见于股骨头。骨坏死患者常有急、慢性骨痛，可出现突然发生的局部疼痛、红肿或发热，甚至发展为无菌性骨髓炎。GD患者突然发作的骨骼病变亦称为 ＂骨危象 ( bonecrisis) ＂。此外，在脊柱系统中，个别患者表现为后凸及侧凸畸形，以及由此引起的腰背部疼痛和下肢功能异常。
　　对于内分泌系统而言，30% ～ 80% 儿童或青少年起病的 GD 患者，会出现生长发育障碍，且与原发病病情密切相关。表现为与同族、性别、年龄正常儿童或青少年相比，生长速度减慢，身高低于遗传靶身高甚至正常人群身高。并且起病越早，身高受损越明显。
　　而在血液系统方面，GD患者贫血症状较隐匿且不特异，血小板减少可能导致出血和易发瘀斑。此外，在 GD 体外研究中发现，原始造血细胞和间充质祖细胞增殖受损，亦存在间充质干细胞分化为成骨细胞的能力受损，这表明血细胞减少的原因可能存在固有缺陷。同时提醒我们，对于GD罕见病的临床表现，需要结合多个系统，全面分析。GD罕见病组织学诊断
　　GD 累及肝脏，可以经肝穿刺病理学检查，共同病理组织学特点为:
　　(1)汇管区及肝窦内均可见大量明显增大的Gaucher 细胞，细胞胞浆呈皱纸样巨噬细胞；
　　(2)肝细胞区域性水样变性；
　　(3)较多肝细胞内色素颗粒沉着；
　　(4)免疫组化 CD68 染色强阳性;；
　　(5)汇管区无明显扩大，无明确界面炎。
　　部分 GD 患者可见少量炎细胞浸润，小叶间静脉及中央静脉扩张，汇管区内纤维组织增生，偶见凋亡小体及肝细胞脂肪变性。其中大量明显增大的 Gaucher 细胞为 GD 的特异性病理学特点。镜下可见：
　　（图自余思邈，朱云＂戈谢病 5 例临床分析＂）GD罕见病相关治疗
　　酶替代治疗是治疗GD应用最为广泛的治疗手段，也是目前治疗 GD 的标准治疗方案，常用的重组酶包括伊米苷酶、阿糖苷酶、维拉苷酶，尤其针对 GDⅠ型患者疗效显著，可显著改善 GDⅠ型患者的 WBC、PLT、HGB 等指标，并能够减轻骨痛和关节肿痛症状，但其也存在一定弊端，如在体内稳定性差，难以透过血脑屏障，且一经用药便不能停药，需终身使用，费用昂贵，一般家庭难以承受。
　　而相对于无条件、难以进行酶替代治疗的GD患者，脾切除术也可作为GD的一种治疗选择，从而解决脾大及脾功能亢进的问题，但有研究表明，脾切除术后可能会使葡萄糖脑苷脂在骨髓、肝脏、肺脏等其他器官加速蓄积，且还可能增加感染的风险。随着国内外对GD研究的深入，类似基因治疗、分子伴侣治疗、底物减少治疗等越来越多的治疗手段逐渐被研究并应用在GD的治疗中，使GD有治愈的可能。
　　已上市药物GD罕见病研究前景与展望
　　1994年，GD治疗药物—注射用伊米苷酶在美国上市。1999年，世界健康基金会与药物生产商合作开始开展对GD患者的援助项目，为我国134名患者提供无偿药品援助，这一援助就是20年，该项目是中国第一个针对罕见病的慈善援助项目，也是唯一一个全额免费的援助项目。
　　这部分戈谢病人，在没有享受赠药和医保报销之前，人均医疗费用达到35万元每年，通过这样赠药的项目以及报销以后，他们的人均医疗费用从35万元降到了2万元，降幅达到94%，这个数字非常明确地告诉我们，这样的赠药和国家医保政策帮助是对这些病人有多么大的成效，以及对他们来说意味着什么。
　　2019年2月11日，国务院总理李克强主持召开的国务院常务会议中明确指出，要保障2000多万罕见病患者用药。
　　2019年2月15日，国家卫健委官网发布《国家卫生健康委办公厅关于建立全国罕见病诊疗协作网的通知》，遴选出了罕见病诊疗能力较强、诊疗病例较多的324家医院作为协作网医院，组建罕见病诊疗协作网。
　　2019年3月1日起，国家对首批21个罕见病药品进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。
　　事实上，罕见病的支付体系也在逐步完善。一方面，国家医保局通过＂由上而下＂的机制从顶层设计上完善保障体系。创新药的不断上市，未来国家医保谈判的药物种类甄选机制将不可避免地要考虑到罕见病的临床紧急需求。另一方面，地方医保也先行＂由下而上＂地推动国家医保顶层设计的创新与升级。包括青岛、浙江在内的多个省市地区都做了不同程度的探索，初步建立了罕见病用药的保障体系，为其他地区提供了宝贵的经验。通过我们各方面的努力与关注，诸如戈谢病这样的罕见病，其治疗成果与治疗前景，必然可以达到进一步的认识。参考文献
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