科学的力量谈谈阿尔茨海默病新药aducanumab

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　　当今社会，自然科学发展最快的就是数学和生物。数学已经发展到绝大多数人都理解不了的境地，而生物科学更是令人惊叹！最能说明问题的就是药物的发现。
　　前几天一则新闻非常令人兴奋，那就是美国Biogen公司一个对阿尔茨海默病（即老年痴呆症）有疗效的新药aducanumab准备申请美国FDA的审批，如果审批通过，也是世界上第一款真正对治疗早期阿尔茨海默病有效的药物。人类对抗老年痴呆的战争算是迈出了第一步。
　　老年痴呆可以说是对人类危害最大的疾病。问题的关键在于，即使科学发达的今天，世界上还没有一例真正治愈的阿尔茨海默病，甚至连逆转的都没有。我们听到过很多癌症被治愈的例子。事实上有的癌症确实被治好了，这也是得益于现代药物的发展。不过，目前没有任何药物能逆转阿尔茨海默病，有些药可以稍微延缓老年痴呆的进程，但效果很难保证。Aducanumab是人类的第一个希望。
　　说起来，科学家第一次发现阿尔茨海默病还是在1901年，那一年德国精神病学家爱罗斯·阿兹海默接诊了一个51岁的妇女。这位女性精神混乱而且记忆力衰退，病人病情发展很快，4年后就离世了。
　　爱罗斯·阿兹海默解剖了这位病人的脑部，发现了脑里面有一些蜡状的蛋白质以及其他一些粥样组织，这就是科学家后来发现的淀粉蛋白，英语叫amyloid。Biogen公司的新药就是针对淀粉蛋白的。
　　爱罗斯·阿兹海默1906年11月的一次医学会上发表了他的发现，他把这种病称之为老年化精神病，这是人类第一次注意到老年痴呆，所以科学家把这类病命名为阿尔茨海默病，以纪念爱罗斯·阿兹海默的贡献。
　　目前世界上有5000万老年痴呆病人，中国就有一千万。而且发展很快，预计2030年会到8200万，2050年超过一亿五千万，相当地惊人！
　　阿尔茨海默病给病人和家庭带来沉重的负担。由于这个病拖的年限长，有的甚至10几年，这无论从经济上还是精神上，对照顾的家人来说都是一个巨大的担子。按照网上的说法，单单在美国，阿尔茨海默病的护理费用就超过千亿美金。
　　虽然有如此多的病例，但是老年痴呆的病因还没有完全确认。科学家比较认可的有两种病因假说，一种是淀粉蛋白假说（amyloid hypothesis），还有一种就是Tau蛋白假说（tau hypothesis）。
　　淀粉蛋白假说认为，随着年龄的增大，人脑中一些折叠错误的蛋白（也就是淀粉蛋白）慢慢积累起来，这会逐渐造成脑细胞的死亡以及阻止脑信号的传输，到了一定的程度，就引发老年痴呆。
　　Tau蛋白假说是把老年痴呆的原因归结于一种有毒蛋白tau蛋白的作用。这种蛋白纠缠在神经细胞里，阻断脑信号，慢慢杀死脑细胞，久而久之，阿尔茨海默病就形成了。
　　这两种假说在解剖上都得到证实。有阿尔茨海默病的病人确实比正常人多了很多淀粉蛋白和tau蛋白。但是从逻辑上讲，这还不是这两种假说的最终证明，你只有证明消除了淀粉蛋白或者tau蛋白，老年痴呆就痊愈了，这才最有说服力。所以Biogen公司的新药成为一个特别需要关注的热点。
　　Biogen的新药aducanumab是基于淀粉蛋白假说，也就是说aducanumab是通过减少淀粉蛋白来缓解或治愈阿尔茨海默病。当然，目前太过乐观还为时过早，Biogen将在今年11月提高详细的临床验证报告，那时或许会给人类一个大大的惊喜。
　　伟岗这里先不谈aducanumab是如何发现的，单单聊聊这种药的临床验证，也就是所谓的双盲试验。药物从发现到实际使用，双盲试验是一个非常重要的环节。
　　西方人对科学的态度非常值得我们中国人学习。其中对科学方法的研究更是值得佩服。科学不能似是而非，更不能以权威的论断作为标准，要拿到台面上供大家共同思考验证。任何科学的结论，要经受得住时间的考验，结论可以有反例，但是反例必须找到为什么会使得科学结论失效，从而确定你得出结论适用的范围。不能发现自己的结论有反例却装傻，视而不见，甚至利用自己的权威或权势打压反对派，这些做法都是违背科学的。对科学结论的验证有时候甚至比科学结论更重要，药物发现是最典型的例子。
　　大家都知道，药物是为了治病的，一个药物有没有效，拿它去治病就可以验证了。可惜事情远没有那么简单。首先，药物可能有毒，你随随便便把一种药给病人用，很有可能对病没有任何治疗效果，反倒使病人中毒。其次，有些病来得非常猛，医生不可能把所有的药都用到病人身上，如果只用无效的药，很有可能耽误了治病。再其次，最最重要的是每个人的情况有不同，用药是不是要根据每个人的不同情况而变化？也就是所谓的辩证治病。其实辩证治病反倒对真正科学治病有很大的伤害。因为，辩证治病的观点似乎非常正确，而实际上辩证治病是否定现代科学治病理论，认为现在科学方法实际上治疗不了病症，或者反过来，被现代科学理论确认为不治之症的，辩证治病认为他们有办法，很多江湖上的骗子几乎都是用辩证的理论去忽悠病人。
　　现在科学理论认为很多病是有共同特点的，也就是说很多病是同一种原因造成的，跟什么人得无关。比如不管什么人得天花，它都是由天花病毒产生的，只要消灭了天花病毒，天花这种病就没了。在这个条件下，先确诊病人的病因，然后对症下药就可以治疗这类疾病了。
　　现在的问题就在于，遇到了一种新病，或者说发现了一种新药，怎么才能够验证新药对新病或者原来很难治愈的疾病有效呢？这个问题也是医学发展的重大难题。我们中国有神农尝百草的故事，这个只能验证草药有没有毒，无法验证药的疗效。
　　从理论上讲，一个十全十美的新药验证方法是不存在的。因为，任何药都不可能对任何人都有效，特别是现代病况越来越复杂，一种万灵药本身就不存在。不过现代医学还是发展出排除大多数干扰的验证新药方法，那就是3期临床双盲试验。准确地讲还有第四期临床试验，不过这时药物已经进入商业化应用，第四期临床试验主要是评估药物实际应用效果。
　　3期临床双盲试验结合了统计科学和排除药物疗效最大干扰因素原理。在药物疗效验证环节，最大的干扰就是人的主观想象。这包括两类人，一类是病人，一类是研究人员。因为药物效果验证时效性很强，在短期内，病人或者研究人员很容易因为病人吃了药，心理上认为自己的病或者要治疗的病好多了，特别是一些慢性病，心理作用非常巨大。为了排除这些心理因素，把病人分成两组，一组吃新药，一组吃安慰剂（也就是不含任何新药成分，但是病人以为自己吃了含新药成分的食品），分组之前，参加新药试验的病人和研究人员都不知道哪一组是病人吃新药，哪一组是吃安慰剂。这就是所谓的双盲（病人和研究人员都是不知情的）。
　　当然简单地分成两组，还是会有很多问题，比如很多人会怀疑自己吃了安慰剂等，这时就需要利用统计规律以及第三方委员会评估了。要解释统计规律的应用就非常难了，伟岗也理解不了。我们这里用aducanumab的实例来看看真正新药验证双盲试验的流程吧。
　　按照网上的信息，早在2015年3月，第一份内部实验性第一期临床试验报告就发表了，这说明aducanumab很早就开始研发了。2016年8月，一份带有脑部扫描图像以说明淀粉蛋白情况的第一期临床报告得以发表，这应该意味着aducanumab正式进入临床试验阶段。Biogen公司2017年10月联合另一家日本叫卫林（Eisai）的医药公司接管aducanumab的疗效验证。一旦两家医药公司入场，标志着aducanumab商业化拉开序幕。
　　一种药物，特别是针对像阿尔茨海默病这样绝症的新药，如果真正有疗效，带来的利润将是空前的。现在的关键是要验证有效，特别是要通过美国FDA的批准。
　　简单地讲，aducanumab是一种抗体，它是一种专门对付贝塔淀粉蛋白（Amyloid beta）的蛋白质（英语叫targetting）。至于如何对付（targetting）淀粉蛋白，科学家也有很多理论。最著名的就是钥匙开锁理论，也就是说aducanumab附着在淀粉蛋白某些结构上（英语叫bind），从而使淀粉蛋白失去活力，这样就会慢慢减少淀粉蛋白的数量。淀粉蛋白的减少，老年痴呆病就会减轻。讲到如何发现aducanumab的结构，使得它可以对付淀粉蛋白，那就是一个大海捞针（英语叫Needlein a haystack）的研发过程。
　　Biogen与Eisai联合临床试验似乎是三期交叉同时进行。这应该是为了满足随机性的要求。有7次的涉及人体的试验，4次一期试验，1次二期试验，两次大型随机，双盲，有安慰剂控制（placebo-controlled）的3期临床试验。两次3期临床试验被命名为：ENGAGE和EMERGE。
　　两次三期试验都有多于1350名早期阿尔茨海默病人参与。这些病人来自北美，澳大利亚，欧洲和亚洲。试验的方式是给病人注射高剂量和低剂量的aducanumab。参加ENGAGE计划的病人来自187个地方，而EMERGE计划来自194个地方。ENGAGE开始于2015年8月31号，计划到2022年得到最后结果。EMERGE开始于2015年9月30号，也是计划到2022年结束。
　　ENGAGE和EMERGE的验证报告，网上都有公开的详细资料。而且有专门独立第三方的数据审核委员会定期审核数据的可靠性。公开，独立审核是药物验证的重要环节。审核的标准也是有几个层次，验证报告原文列举了三个验证标准：Mini-Mental State Examination (MMSE), AD Assessment Scale-Cognitive Subscale (13 items) [ADAS-Cog13], and AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory (MildCognitive Impairment version) [ADCS-ADL-MCI]。这三个都是针对阿尔茨海默病的一些测试，主要是测试老年痴呆病人在吃药后思维和行为有没有改善。比如Mini-Mental State Examination（MMSE，可翻译为：简短智能测验）就包括30个智力测试题目，对被测试者的记忆，思维等作出一些评估。
　　ENGAGE有1605名病人参加测试，应该是分了几组，一些组注射aducanumab，一些组注射安慰剂。分组是随机的，以把人为因素影响降低到最小。而且还有高剂量aducanumab组跟安慰剂组的对比，以及低剂量aducanumab组跟安慰剂组的对比。换句话说，尽量把很多因素都考虑到，这样大众质疑的声音就少很多。
　　公开文件还有一些病人入围的标准，以及测试分数的标准。同时公布了有疑问要查询答疑人的联系方式。这样的话，如果哪个媒体或个人要深入挖掘药物验证细节，有专门的专家答疑。
　　事实上，aducanumab的三期验证可以说是一波三折，在2019年3月，独立监控数字委员会下发文件，说根据数据，aducanumab的效果不明显，所以要求停止aducanumab的三期临床验证，也就是说，aducanumab失败了。这个造成了Biogen公司股票的大跌。而在2019年10月22号，Biogen公司突然宣布，在仔细研究临床数据之后，发现注射了大剂量aducanumab的阿尔茨海默病病人的认知情况有改善！这可以说是历史上第一次有药物在理论和实践相结合的条件下，证明对治疗老年痴呆症有真正的疗效！同时Biogen公司还说，已经跟FDA（美国食品药品监督管理局）协商，准备2020年早期提交aducanumab药物的生物药许可证（英语叫：Biologics License Application (BLA)）。
　　既然Biogen有信心跟FDA协商，说明得到许可的可能性非常大，所以Biogen公司的股票一下子就涨了30%多。当然，后来大家冷静下来，发现还要看Biogen公司后期提出的申请已经最终验证报告，才能最终断定aducanumab能不能上市，以及疗效怎么样，所以股票有所回落，不过aducanumab还是给了人类一个小小的希望。
　　在伟岗写这篇文章的时候，突然有新闻说中国首先发明了一种新药可以治疗或者减缓阿尔茨海默病！而且已经批准上市！对这个伟岗就不作深入的讨论了，一切要看实际效果。
　　这篇小小短文就写到这里吧。同样要感谢各位同学朋友的鼓励支持。伟岗也要加大努力，争取多写好的文章！