靶点扎堆重复，已然成为当下中国#创新药#头顶高悬的达摩克斯之剑，尽管业内所涉企业和资本对此多是看破不说破的鸵鸟心态。 熟料近日，先是CDE高调出台《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，随后又有李进主任在千人大会以＂蛀虫＂论调炮火全开。由此，一场First in class VS Fast follow的行业论战被彻底引爆，引来各路行业媒体观点连续数日激烈交锋，好不热闹。 First in Class，Fast follow，对当前中国创新药孰轻孰重？这个问题颇似豆腐脑甜咸之争，各家都能举出理由一箩筐，且都未必能说服另一方。依拙见，倘若只以饭圈风范，硬要追逐一个非此即彼的答案，恐有跑偏之嫌。 或许我们应该首先思考一下，为何今日中国创新药的研发竟会有如此之多靶点重复品种在同场竞逐。 靶点扎堆缘起：来自中国Biotech的思量 仍以Claudin 18.2为例，看看这个扎堆靶点背后都有哪些玩家。截止今日，NextPharma数据库能够搜出全球范围内57个各类型的Claudin 18.2在研项目，其中中国内地企业的项目达到44个。除去细胞疗法，剩下的单抗&双抗大概还有30多个，这个数量确实不算少。 全球在研Claudin 18.2项目 全球在研Claudin 18.2项目 再看背后研发机构，有几家本土大药厂熟悉的身影，包括石药、奥赛康、科伦（科伦博泰），其余玩家大部分均是新兴Biotech。这种格局在如今扎堆的靶点上大抵都相差不远。 本土大药厂布局Fast follow动机不难推断。企业需要转型创新药研发，选择那些已有临床验证、风险不太大的靶点布局，依靠整体资源和体系快速推进，且背靠完整的研发+商业化体系，逻辑上说得通，毕竟一哥恒瑞也是这么玩。 如果将Biosimiliar也视为Fast follow，那么贝伐珠单抗可以说是典型案例，也能验证这个成功的逻辑——纵然大小玩家一起追了七八年，先上市并且卖出规模的还是齐鲁制药。 倘若环顾更多的小分子新靶点，还会发现不少本土中型药企也参与其中。不用说，背后自有本土发达的CRO产业贡献，即所谓＂一个靶点做5个分子卖给5家企业＂。虽是不太光鲜，但话说回来：赚钱嘛，不寒碜。因为这个就给人家扣蛀虫的帽子，颇似指责中介是高房价的罪魁祸首——未必完全无辜，却也谈不上罪大恶极。 回到Biotech这边，则有些耐人寻味。若比照欧美情形，Biotech应当是创新最前沿的主力，在无人区深度探索，似乎不应该如此这般在相对成熟的靶点扎堆聚集。 事实上，国内诸多Biotech如此趋同地选择那些并非首创的新药靶点，大抵有如下几种态度： 1）套利心态 。最早那些Fast follow的竞逐者，动机自然是奔着中外时间差和成本差套利。贝达不就做成了吗？你弄个氘代，我突变几个氨基酸位点，反正抢个国内第一家，成本价格都比原研低。不过自从中国加入ICH和外企原研降价风潮后，这般套利空间事实上已然日益狭窄，参看某些已上市Biotech公告的产品销售收入。 2）Me-better心态 。这种目前应该较为主流：我并没有盲目跟随，我的品种是有差异的，我做的是me better，甚至是best in class！我家小分子/抗体有更高亲和力，更好选择性，更宽的治疗窗，或者我做的是不同的双抗靶点组合，我有更优的分子架构，等等诸如此类。大多数公司还可以拿出不错的生化、细胞或者动物模型药效数据，优秀者还能拿出一些药代和毒理数据。谁说一个靶点就只能一家做了？你还真不好反驳。 3）高手心态。 这类相对高冷，虽然也是跟进欧美同类在做靶点，但药物设计门槛通常较高，前面可能也就两三家公司，且尚无大规模临床验证，最多有些First in human data。就国内现状看，这类企业数量不多，但水平普遍较高，仅有加科思等区区数家。也好理解，毕竟没有金刚钻，也不敢揽瓷器活。 第一类没什么说的，如无意外，大概率会逐渐退出历史舞台。第三类其实也是欧美Biotech打法，事实上已然不算fast follow，当属创新前沿的探索者。 真正难办的是第二类。虽然me better也是国际通行做法，然则国内的这类Biotech和旗下项目，面对挑战并不低，至少包括： 那些临床前设计的差异和优势，有多少最终能成功转化成为临床认可的优势，并进一步转化为商业溢价？尤其某些分子所谓的有效数据，借某大佬曾教诲的一句话忠告：10 folds，or your fault. 纵然项目数据相对已上市或者最快进展III期品种有优势，然而和自身同台竞争的十几个甚至几十个后浪，又有多少优势？ 即使科学上确是同靶点的Best in class，在中国市场，面对群狼环伺，商业价值有多少程度缩水？ 待你的品种上市之日，First in class专利到期，便宜的仿制药是不是该出来了？同适应症的标准疗法是否已经升级，譬如像伦伐替尼这般冲击索拉菲尼？ 笔者始终认为，即便不是真正的me better，引入fast follow在中国依然是有存在价值的，考虑庞大患者群体以及支付能力差异，包括现在流行的非发达国家市场战略，fast follow在中国无疑比欧美更有存在的理由。相信即使CDE出了临床新规，也绝不会对fast follow赶尽杀绝，监管还是会看品种和适应症，评估是否枪口抬高几寸。 问题在于，一者是企业自己跟进fast follow也要有度，前面三五家还在跟也就罢了，八家十家了是否还要硬着头皮上？再者，既然明知是fast follow，在测算商业价值时，究竟应该如何评估，是否还要大言不惭地定位原研独家替代？种种这些，都是需要仔细掂量的。 幕后推手：那些专业和不专业的创新药资本 坦率地说，造成中国如今创新药靶点扎堆的局面，背后的资本难辞其咎。 中国的各路资本真正开始青睐创新药，大抵始于13年之后，尤其在和黄医药和百济神州首开未盈利药企美股IPO先河之后。满打满算，至今不过区区六七年光景。在此之前，除了少数头部机构，绝大多数资本面对创新药投资基本都是退避三舍，理由很简单——看不懂。既看不懂科学，也看不懂企业发展路径，更看不懂如何退出。 都说二级市场＂三根阳线改变信仰＂，一级市场其实也不遑多让。伴随着若干标志事件后，国内资本对创新药热情开始瞬间高涨，纷至沓来。唯一遗憾的是，资本对创新药专业认知的提升速度，却远远落后于投资热情。 挖几个博士坐镇团队，请几位专家顾问出谋划策，翻阅一些研报、文献，圈出一些热门靶点和方向，这都不难。然而仅仅这般，对创新药的决策依旧只能浮于表面。如此速成的创新药投资结果便是，新鲜涌入的大量资本，只能一窝蜂去扎堆已然热门的靶点，毕竟那些都有国外标杆参考，成药风险不大。国内有贝达，再早还有中信国建也是成功先例，总能去对投委会讲个能懂的故事。相较而言，那些陌生冷门的靶点，却很难获得眷顾 譬如回到数年前某个场景，两个靶点研发方向，一个是全球销售Top 5的靶点A，另一是陌生靶点B：开发难度更大，且彼时原研药物才刚获得FDA批准。你猜这时候，大多数资本会倾向选择做哪个靶点的企业？纵然多年后的上帝视角告诉你，前者是TNF-α，后者是BLys，可是回到当时场景，又有多少资本的执行者和决策者敢于放弃A，选择B？ 话说回来，国内这样的投资态度，倒也并非单单见于创新药。似这等扎堆群动、一拥而上的故事在中国投资版图一再上演：14年的团购网站，15年的共享单车，16年的直播风口，再到后来的新式茶饮和AI，最新的故事主角听说是，兰州拉面？ 秦人不暇自哀，而后人哀之；后人哀之而不鉴之，亦使后人而复哀后人也。 当然，国内并非没有对专业懂行的头部基金，虽然数量不多。不过对这些高大上的机构而言，却又面临着另外的困境。 这些头部基金对创新药是有专业认知的。专业认知的最大优势在于能够kill the losers——避开不靠谱、忽悠的项目，避开拥挤无望的赛道，等等。可仅仅这些依然不够，要想精准pick the winners，还有更多挑战，譬如：项目推进的效率，团队融资的节奏，临床运营的速度，监管的态度，等等。这其中，最难把控的，恐怕还是创新本身在科学上的不确定性，须知在欧美，这才是创新药真正的挑战。 资本都是趋利避害的。习惯欧美氛围的头部机构精英们，本就对中国研发环境、监管环境的缺乏足够信任，对创始团队的能力（也包括节操）也缺乏信任，再加上中国过去某些不太成功、甚至贻笑大方的全球首创新药（自己脑补有哪些），使得他们真正直面创新药的挑战时，很难做到不迟疑：要不我们再看看手上的牌，然后换个轻松的做法？ 于是就有了，组个外企出来的明星团队，再从国外License-in某些已进临床中后期的明星项目，在国内落地推进； 于是就有了，选择国外某些前沿小众、有门槛并且已然风起的赛道，早早圈定赛道上原本不多、包括履历注水的经验从业者，然后开始造势融资； 于是就有了，某些头部企业牵头攒局，拉上头部投资机构抱团，新公司成立伊始便高举高打，一路快速杀向资本市场。 这就都是门槛很高的打法，玩得起的资本在国内并不多。不能说这些的做法完全没有意义，毕竟License-in也罢，前沿小众赛道也罢，攒局推进也罢，并未如某些靶点扎堆重复，完全是在制造过剩冗余。适当投机也不是坏事，还是那句话：赚钱嘛，不寒碜。只是这般动机，在荆棘遍布的创新药之路上前行，究竟能走多远，消耗甚至透支公众的资源和信任同时，真正能创造多少价值，恐怕要打些问号了。 回归药物研发初心：尚未满足的临床需求 近十年来，中国创新药整体环境和层次都向前跃进了一大步，这是不争的事实。虽然和欧美的国际同行比较，还有一定差距，然而任何历史进程都势必充满曲折与反复，在摸索中修正前进的方向，也是常态。 Fast follow靶点扎堆重复，这自然是亟待解决的问题。尽管如此，笔者并不认为对症的药方便是全力打压Fast follow，力推FIC。一方面，中国创新药当下产业环境，鼓励若干First in class可取，鼓动全民First in class并不足取，具体理由可参考笔者之前一篇拙作《中国first in class新药研发 还缺什么？》。 另一方面，如前文所提及，无论是从满足不同层级消费能力，或是原研同台竞技，一定数量的Fast follow在可见的时间内仍是必须必要的。 真正要转变的，是研发方向抉择的动机。 First in class或是Fast follow，无论是创始人，亦或是背后的资本，都对候选药物本身标签关注过多，却往往有意无意忽略了药物研发初衷：临床需求。 克劳赛维茨《战争论》有言道：政治是目的，战争是手段。对我们这些新药开发的推动者而言，倘若回归初心，类比则是：临床需求才是目的，药物研发只是手段。 是的，我们还有大量的临床需求，远未得到满足。纵是已经爆满的肿瘤赛道，大量的在研项目仍然挤在有限的血液瘤、肺癌、乳腺癌等几个瘤种。胰腺癌OS这么短，不值得关注吗？GBM复发耐药后几乎无药，不值得关注吗？Claudin 18.2这么拥挤，为什么不关注一下胃癌腹膜转移？肿瘤之外那么多适应症，是否也需要研发和资本的来推动？ 中国不同类型癌症的在研药物类型概览 （http://doi.org/10.1038/d41573-020-00195-w） 只要研发的药物能做到真正对接未满足临床需求，First in class也罢，fast follow也罢，适应症拓展也罢，改良制剂也罢，老药新用也罢，新组合combination也罢，都是有价值的，自会有买单意愿，为研发者带来回报。 有人要问，那么研发风险呢？ 事实上，政策之手一直是鼓励针对未满足临床需求开发药物的，包括罕见病目录、儿童药等明确的研发鼓励政策，也包括CDE新出的肿瘤药指导原则，只要是缺乏治疗手段的适应症，临床及格线从来都是那些扎堆的成熟靶点更低的，尤其在近日CDE的临床指导原则再度明确之后。 至于商业潜力和竞争格局，扎堆靶点和赛道未来还有多少机会，更是无须赘言，冷暖自知。 结语 10年前，贝达成功上市埃克替尼，真正为中国fast follow首度破冰。回想那个充斥着抗生素、中药注射剂以及各路神药的年代，这样的突破更显弥足珍贵。如此这般fast follow，也正是中国当时迫切的需求，自然而然，先行的企业和那些资本也获得了应有的丰厚回报。 时至今日，对中国医药工业体系，做出这样水准fast follow已非难事。然而，对当今舞台上的Biotech也罢，资本也罢，还能否涌现出若干前行者，秉持贝达当年突围的魄力，不再盲目从众和畏惧风险，离开某些拥挤不堪的靶点和赛道，选择从那些尚未满足的临床需求出发，回归初心地去研发一些能使公众真正获益的品种呢？而这，或许才是患者、医生、监管，乃至整个国家，给予如此众多的信任和资源之后，对中国创新药的终极期盼。 最后，关于投入、风险和回报的衡量，愿以这样一段话与诸君共勉：而世之奇伟、瑰怪，非常之观，常在于险远，而人之所罕至焉，故非有志者不能至也。