修美乐专利过期！自免药物如何前行？

　　纵使修美乐已获批16个适应症，成就超百亿美元年销售额，创下自2002年上市以来累积销售额达1700亿美元的记录，自身免疫药物治疗市场还远未被满足，全球自身免疫治疗市场在5年内会达到1400亿美元。在修美乐专利过期之后，包括白介素和JAK抑制剂等其他靶点药物将在自身免疫药物研发中如何前行？
　　全球自身免疫市场预测
　　继续追逐修美乐建立的市场
　　修美乐建立的自免疾病市场分为三大块，风湿免疫、皮肤和胃肠道。艾伯维目前有2款自免管线药物，JAK1抑制剂Rinvoq（upadacitinib）和Skyrizi（risankizumab）来加固修美乐主要自身免疫适应症，这两个产品在2020年合计销售额达23.2亿美元，已获批的适应症分别为银屑病和RA。从正在进行的临床试验看，进一步开发方向包括赛道拥挤的银屑病、炎症性肠病（IBD）和新崛起的特应性皮炎。
　　艾伯维的主要自身免疫产品临床开发
　　在RA之后，银屑病和IBD是目前自身免疫疾病治疗的第二、三大市场，随着对疾病机制的研究深入，白介素开始在多种自身免疫疾病中大放异彩。
　　自身免疫疾病相关主要靶点
　　在银屑病中，领先的Th17通路抗体产品为最早上市的强生的IL-12/23抑制剂乌司奴单抗(ustekinumab)和诺华IL-17A抑制剂苏金单抗（secukinumab），紧接其后的还有礼来的伊珠单抗 (ixekizumab)，强生的古塞库单抗(guselkumab)和艾伯维的瑞莎珠单抗（Risankizumab）。
　　银屑病和IBD已上市药物
　　传统抗TNFα抗体对银屑病患者的第12周PASI 75缓解率只有50-70%，且诱导结核复发的风险较高，而后上市的白介素类抑制剂将PASI 75缓解率提高至80%左右。目前艾伯维的Risankizumab最晚进入市场，但是在今年初公布的头对头试验中，Risankizumab显著优于secukinumab。Th17抗体新药在银屑病市场想要有一席之地，难免会需要进行头对头一战。
　　在IBD现在的治疗市场相对银屑病来说，目前竞争没有那么拥挤。强生的类克（英夫利昔单抗）是自1998年以治疗克罗恩病体征和症状以来就开始在IBD开始建立市场地位，而后陆续获得批准用于克罗恩病、瘘管性克罗恩病和溃疡性结直肠炎的的诱导及维持治疗，类克在IBD的成功为开端，因此后续IL-23产品ustekinumab都首先向IBD扩展。在这个领域IL-23最大的对手是整合素单抗，包括武田的靶向整合素α4β7单抗vedolizumab等。
　　由于IL-23抗体目前在银屑病和IBD领域都展现了良好疗效，市场的拥挤程度也影响着开发重点，今年礼来的IL-23抗体药物mirikizumab尽管在银屑病III期也获得了成功，但放弃了在这一领域继续开发的计划，开发策略转而与艾伯维和强生在IBD领域竞争，其分别处于2/3期溃疡性结肠炎试验中研究IL-23药物为瑞莎珠单抗和古塞库单抗，但这些试验的主要完成日期为2022年，礼来有机会领先于其他IL-23抗体药物先上市。
　　JAK抑制剂加入混战或开辟新战场
　　JAK抑制剂的竞争一方面是也在与白介素争夺市场，包括溃疡性结肠炎和银屑病。另一方面是在开辟新的适应症，JAK抑制剂在特应性皮炎和斑秃中都突显了疗效。
　　第一、二代JAK抑制剂主要在JAK1、2、3靶点上开发。目前从公布的临床结果看，与已上市的Tofacitinib和正在提交上市申请的Filgotinib相比，upadacitinib在溃疡性结肠炎诱导试验中的数据看起来更优。在已完成的U-ACCOMPLISH和U-ACHIEVE试验中，无论患者是否接受过生物制品治疗，第8周临床缓解率在26-33%，显著优于安慰剂组的4-5%。而此前filgotinib在SELECTION II/III 期试验中，仅在未经生物制品治疗的患者人群中达到类似的疗效。
　　而目前TYK2特异性抑制剂进攻另一自免大人群——银屑病，目前还没有JAK抑制剂获批。BMS是最早把赌注押在JAK家族的高选择性的TYK2的公司，在BMS于4月公布了Deucravacitinib用于治疗中度至重度斑块状银屑病的两项关键Ⅲ期，名为POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的临床试验结果，试验评估每天一次口服Deucravacitinib 6 mg 16周PASI 75能分别达到59%和64%。这个数据与白介素类抑制剂虽然还有一点差距，但是在小分子药物中已经成为银屑病最优选择。此外还在进行银屑病关节炎、溃疡性结直肠炎的II期试验。
　　POETYK PSO-1和POETYK PSO-2临床试验结果
　　特应性皮炎的市场潜力在赛诺菲的IL-4/13抑制剂dupilumab的成功才被发掘，2020年销售额已达40亿美元，将中重度特应性皮炎的治疗标准提高至EASI-75（湿疹严重程度较基线提高至少75%），目前从III期试验结果横向比较看，首个在欧盟批准治疗AD的JAK抑制剂baricitinib疗效没有特别亮眼，而辉瑞的abrocitinib和艾伯维的Upadacitnib三期试验都将单药IGA 0/1或EASI-75的有效性终点提高至约40%以上。目前FDA对于JAK抑制剂安全性的担忧，也推迟了包括特应性皮炎在内的适应症批准。
　　JAK抑制剂与生物制剂单药治疗特应性皮炎疗效对比
　　#斑秃# 市场因处于III期临床阶段的JAK抑制剂都获得了FDA突破性疗法认定而备受关注，其中进度最快的为辉瑞的JAK3抑制剂PF-06651600（ritlecitinib ）和礼来的Baricitinib，将抢夺第一个进入斑秃市场的JAK抑制剂的位置。在今年3月，Baricitinib首先公布了首个III期（Brave-AA2）达到积极顶线结果，两个剂量组（2mg和4mg）在第36周时均达到主要疗效终点，与安慰剂相比，SALT-20有显著改善。而辉瑞的ritlecitinib正在进行的II/III期试验（Allegro-2b/3）以24周的SALT-20比例为终点。
　　另一个也处于III期的药物Concert公司的 CTP-543在此前2020年9月公布的II期临床数据显示 CTP-543 8mg和12mg治疗组第24周时的SALT评分相对基线分别平均改善78%和86%，两组SALT评分较基线降低≥50%的患者比例与安慰剂对照组相比具有统计学差异。如果计划采用24周的JAK抑制剂也能成功达到终点，可能会更有竞争优势。国内进展最快的有恒瑞的JAK1抑制剂SHR0302片、苏州泽璟的JAK1/2/3抑制剂杰克替尼片/乳膏。
　　自身免疫追逐新靶点
　　如果说TNFα抑制剂是自免治疗市场靶向治疗的开拓者，白介类抗体或JAK抑制剂将这一市场继续扩宽，但目前主要还是基于白介素的机制，随着对疾病的研究增加，各大制药公司也在寻找可能带来变革的新靶点。
　　例如特应性皮炎发病认为主要与Th2下游的IL-4/IL-13通路有关，但目前也发现在其上游的胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)是皮肤表皮与先天性、适应性免疫激活相互作用的关键，炎症反应通过激活未成熟树突细胞表达OX40L，进而与OX40结合，使得Th2产生应答，同时上皮细胞产生的IL-33也会正向调节TSLP-树突细胞-OX40 L轴，增强Th2的应答，所以抑制这条上游通路理论上可能适用于更早期的治疗。
　　特应性皮炎发病机制及相关药物
　　对于OX40这个靶点研发热度最早集中在肿瘤研究中，认为是免疫检查点共激动剂，主要开发的都是OX40激动剂，但在今年6月的一个交易，使得行业目光投向了OX40阻断型抗体，2021年6月1日，安进与协和发酵麒麟达成合作协议，共同开发后者的用于特应性皮炎的OX40抗体KHK4083。目前还在开发OX40抗体用于自身免疫疾病的还有Ichnos Sciences的ISB 830，和赛诺菲在2021年初收购Kymab获得的KY1005，都暂无临床数据公布。但KY1005此前报告IIa期在中重度AD患者试验已达到主要终点。当然，最后OX40抗体是否是AD患者的最优解，可能还得再被与目前最优的upadacitinib进行比较了。
　　在影响Th2的通路上，是否靶向上游就是更好的治疗选择？对于TSLP抗体可能不是，2021年5月10日，安进宣布向FDA递交了首个TSLP抗体Tezepelumab的上市申请，用于治疗重度哮喘。而其开发并不是一帆风顺，曾经在特应性皮炎的适应症的II期试验失败了。哮喘、特应性皮炎等同属特应性疾病，不少患者也都是合并产生，大约50%的严重哮喘病例存在嗜酸性粒细胞增多症，所以与之相关的针对IL-4/IL-13的dupilumab和针对IL-5的mepolizumab都在有嗜酸性粒细胞升高的哮喘适应症中获批，但非嗜酸性粒细胞增多的哮喘一直无药可用。在名为Navigator的试验结果证实，无论患者基线的嗜酸性粒细胞水平如何，Tezepelumab都能显著降低哮喘年发作率（AAER）。
　　Navigator有效性试验结果
　　自免新药开发正在加速，不会再局限于类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病等，亦不会只局限于IL-4、IL-13、IL-17、IL-23、JAK等靶点。在异质性高的肿瘤治疗中找到免疫治疗，而在有部分伴发互通机制的自免疾病中，又如何＂求同存异＂的提高长期疗效和安全性。