一场COVID-19突袭，全球数百家公司迅速搭建#新冠# 病毒的#疫苗# /新药管线。在过去的半年里，业内发生了哪些大事？Endpoints News近日总结了上半年海外药企十大＂翻车＂事件。 公关也救不了的疫苗CDMO——Emergent BioSolutions 在新冠疫情大流行开始时，Emergent公司对外传递的讯号是似乎已经做好了一切。且对外宣称，工厂已经就绪，随时具备生产疫苗的能力，并且可以为多个全球客户提供服务。 在媒体的报道下，Emergent BioSolutions也因此受益并风光无限。比如美国政府与其签订了6.28亿美元的CDMO协议，与强生公司达成COVID-19疫苗生产协议等等。 可惜不久后，一名FDA检查员在其巴尔的摩工厂发现了培训、记录和测试程序等方面问题。并且由此导致了其生产的数千万剂COVID-19疫苗疫苗被丢弃。FDA对此事件发表了严厉的评论。在股价暴跌后，多名投资者起诉了该公司，希望收回资金。 从Emergent对媒体的回应中看，该公司已采取补救措施纠正错误。不过投资者对此并不买单，并加大了指控力度，甚至包括内幕交易指控。对于CDMO公司来讲，除了服务是一方面，质量更是重于泰山。没有严守质量这条线来说，受到市场的惩罚也是理所当然。 CEO也难以挽回的合作——吉利德&Galapagos 虽然＂人民的希望＂瑞德西韦曾使得吉利德风靡一时，但这种高光似乎没有持续到今年。对于2019年上任的CEO Daniel O＂Day 来说，更多的挑战来自与合作伙伴共同开发的在研产品。 比如，吉利德与Galapagos此前合作开发的类风湿性关节炎药物filgotinib获得FDA批准的希望渺茫；今年2月又不得不终止另一个合作药物ziritaxestat在特发性肺纤维化（IPF）患者中的III期ISABELA试验。 有行业人士表示，两款候选药物的失败原因主要与管理层的战略有关。假如另一款候选药物SIK2/3抑制剂GLPG3970也遭遇失败，那将不仅意味着吉利德2019年与Galapagos达成的近50亿美元的合作是近几年恒业最为失败的交易，两家公司计划长达10年的合作也可能提前终止。 不愿＂择机止损＂的mRNA公司——CureVac 德国公司CureVac是比较早宣称要开发mRNA新冠疫苗的公司之一，并且从一开始就对外宣称自己技术多么牛。可惜的是，最终的临床数据＂打脸＂了。 2021年6月，CureVac公布了其预防新型冠状病毒感染的mRNA疫苗CVnCoV关键II/III期临床试验HERALD（NCT04652102）第二次中期数据。研究结果显示，CVnCoV的保护力为47%，不仅未达到预设的统计学终点，并且显著低于同样采用mRNA技术的新冠Moderna疫苗以及辉瑞/BioNTech新冠疫苗。 消息传出后，CureVac股价大幅下跌。该公司将失败研发失败归咎于病毒变种太快，以及不同年龄层对其疫苗，反应不一，对18岁到60岁受试者保护效果更好。事实上，CVnCoV对中度和重度疾病的保护力也有77%，在18岁到60岁受试者的保护力只有53%。 在相对宽松的舆论监管环境中，凭借某一概念就随时可以引起股价起飞，即便是投资者也极有可能永远无法判断真相。可以看得出，CureVac公司的管理层，为了股价也好，为了挽回面子也好，不到最后一刻可能都不会放弃这个项目。 研发下一程＂开局不利＂的翘楚——Vertex 2020年10月，福泰制药（Vertex）治疗α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 的药物VX-814宣布失败后，公司股价跌去了20%，市值蒸发近140亿美元。 今年6月，福泰制药另一款治疗AATD的药物VX-864 也不及预期，股价又跌去15%，市值蒸发60亿美元。 两款药物VX-814 和VX-864 先后宣布在AATD方面研发失败，而竞争对手Arrowhead制药则在该领域高歌猛进，寻找下一个爆款药物成为Vertex的当务之急。 退出新冠赛道的＂玩家＂——默沙东 默沙东前CEO福维泽曾表示，开发新疫苗不是儿戏。他甚至一度认为，这需要数年时间。只是没想到，对手们不仅比默沙东开始的早，而且还做得快，做得顺利。 默沙东加入新冠赛道想到较晚，并在年初就宣布放弃研发2款新冠疫苗，把火力集中在抗病毒疗法上。 到了4月份，默沙东则宣布终止免疫调节剂MK-7110（此前称作CD24Fc）治疗COVID-19项目的进一步开发；同时终止口服抗病毒药物molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）在重症住院患者中的II/III期研究，保留推进molnupiravir在门诊轻中度患者中的III期研究。 ＂滑铁卢＂的眼科基因疗法——XIRIUS 提起渤健 （Biogen），大家第一反应可能是前不久获得FDA批准的阿尔茨海默病新药Aduhelm，而忘记了该公司上半年为眼科基因疗法失败＂买单＂。 今年5月，Biogen宣布代号为XIRIUS的治疗X-连锁视网膜色素变性的II/III期临床试验未能改善患者视力，试验失败。该基因疗法使用AAV8作为递送载体，通过视网膜下注射，将正确版本的RPGR基因递送至视网膜，替换突变基因，表达RPGR蛋白，从而减缓或阻止X-连锁视网膜色素变性患者视力的进一步丧失。 Biogen此前曾对该基因疗法寄予厚望，希望能一次治疗解决X-连锁视网膜色素变性问题，然后，在这项II/III期临床试验中，与安慰剂相比，接受基因疗法12个月后的患者的视力并没有明显改善。该基因疗法来自2019年Biogen斥资8.77亿美元收购眼病基因疗法公司Nightstar Therapeutics获得。 该项基因疗法临床试验的失败，既是对Biogen此前巨额收购的打击，也可能会动摇其在基因治疗方面的信息。接下来就看当时收购获得的另一项是治疗无脉络膜症的基因疗法的表现了。 时运不齐的研发负责人——Hal Barron GSK研发负责人Hal Barron年初计划终止两项研究，治疗ALS的feladilimab（GSK3359609）的III期，以及诱导T细胞共刺激（ICOS）激动剂 。2月份，bintrafusp alfa的失败，引发了业内对Hal Barron肿瘤学战略方面的各种质疑。 GSK CEO Emma Walmsley 聘请Barron的目的，旨在激发对这家陷入困境的制药巨头，然而Barron总被投资者讨伐。甚至有人认为，但如果Barron表现得更令人信服，公司会走到这一步吗？ 被变种＂突袭＂的新冠抗体——bamlanivimab 去年11月，FDA授权单克隆抗体药物bamlanivimab紧急使用，它成为获得美国监管部门EUA的第一种在研新冠抗体药物。 今年4月，因为对bamlanivimab有抗药性的变异病毒增加，仅仅使用该药物治疗新冠肺炎感染者造成＂治疗失败的风险越来越高＂。因此，作为单独治疗药物，该药物的使用风险已经超过可能的疗效，没有给予EUA的必要。 不过礼来在bamlanivimab开发上的教训，对Regeneron和Vir/GSK来说可能是是一个收获。 临床遇挫的NASH玩家——NGM 投资者们曾对GM公司的NASH在研药物Aldafermin（研发代号：NGM282）寄予厚望。然而，与之前的其他NASH药物开发企业一样，NGM同样现在发现，生物标志物的阳性结果可能无法转化为组织学结果的改善。 Aldafermin是一款工程化 FGF-19类似物。此前发表的临床数据显示，相较于安慰剂，Aldafermin可以显著抑制胆汁酸合成，减轻肝纤维化、炎症和脂肪变性程度，且可维持24周的持久响应，具有良好的耐受性和安全性。 今年5月，最新IIb期临床ALPINE 2/3研究未能达到其主要终点，NGM公司随之取消了该产品的III期临床推进计划。由于此消息，消息公布当日NGM公司股价下跌 40.8％。 被开除的研发大佬——Moncef Slaoui 现年61岁的Moncef Slaoui是生物制药界的知名人物。他此前在葛兰素史克效力近30年，曾担任医药研发总监和疫苗部门负责人，并于2017年退休。 他更为市场熟知的身份是特朗普政府时期疫苗＂曲速计划＂（Operation Warp Speed，OWS）的首席顾问，在拜登新政府上任前宣布辞职。 葛兰素史克（GSK）3月25日发布公开信，在证实相关不当行为的投诉后，决定立即开除子公司Galvani Bioelectronics的董事会主席Moncef Slaoui。 参考资料：The top10 pipeline blowups, setbacks and snafus for H1 2021