对付阿尔茨海默病有了新方法

　　过去25年来,科学界对阿尔茨海默病的看法一直被＂淀粉样蛋白级联假说＂统治。假说认为,阿尔茨海默病是由脑内异常的B淀粉样蛋白质堆积造成的,这种现象最终会破坏神经细胞和突触,造成痴呆的后果。有相当多的证据支持这一假说。
　　首先,含有淀粉样蛋白的＂斑块＂是阿尔茨海默病的经典标志(另一个标志是tau蛋白缠结)。1906年,阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer,阿尔茨海默病的发现者)在第零号病人的大脑切片中发现的正是这种蛋白。其次,如果因为遗传因素,导致淀粉样蛋白前体蛋白(APP)存在缺陷,整个家族都会深受早发型阿尔茨海默病的困扰。第三,如果通过基因工程改造,使小鼠产生大量淀粉样蛋白,它们就会表现出记忆问题;而当淀粉样蛋白堆积停止后,记忆表现会变好。
　　除此以外,还有很多其他证据。这让各种科研基金和制药公司投入了数十亿美金,希望研发出针对淀粉样蛋白的疗法。然而,十几种候选药物的研究接连失败。最近一次失败是在2019年4月,在极早期阿尔茨海默病的试验中,原本十分有前景的淀粉样蛋白抗体(aducanumab)并不比安慰剂表现得更好。
　　与此同时,研究非淀粉样蛋白的研究人员却备受冷落,很难拿到经费,也很难发表论文。科学记者莎伦·贝格利(Sharon Begley)花了超过一年时间报道这些错失的机会,她提到,目前对淀粉样蛋白假说的支持已经堵死了探索其他方向的路。
　　遗传证据和其他证据指出,炎症和免疫调节异常对阿尔茨海默病的影响同样巨大,这两种致病因素也有可能成为药物治疗的目标。血管组织的情况也类似。其他有可能的致病因素包括:脑部脂质处理过程的改变、葡萄糖水平的变动、蛋白质折叠的方式异常,以及大脑与肠道细菌通讯的受阻。
　　病毒也可能会有影响。这一系列令人眼花缭乱的路径是否存在相互作用、如何作用,都不得而知。美国西奈山伊坎医学院认知健康中心主任萨姆·甘迪(Sam Gandy)说:＂我想,可能根本没有办法把这些致病机理线性整合在一起,理出其中的因果和先后关系。＂
　　每一条路径都可能成为疾病干预的目标。＂我们可能无法只选择一套系统,＂同在西奈山伊坎医学院工作的玛丽·萨诺(Mary Sano)说,＂需要尝试尽可能多的干预方法。＂甘迪和同事正在追踪很多目标。在2018年发表的一篇文章中,他们证明,在受阿尔茨海默病影响的大脑中,来自单纯疱疹病毒的基因有过量表达的现象,这可能影响了痴呆相关的人类基因。甘迪表示,＂我们依然在努力理解这个结果＂。他们还试验了另一种被称为＂BCI-838＂的分子,这种分子能够促进海马中突触的形成。在阿尔茨海默病的咽齿类动物模型中,＂BCI-838＂已经被证明可以改善大脑功能。
　　保护突触很有可能是击败阿尔茨海默病的关键点。根据2019年的一项分析,进入临床试验的药物中,针对阿尔茨海默病的共有96种。其中60%的目标路径已经不是淀粉样蛋白。＂现在,这种多样性显得非常重要,＂美国衰老研究所(NIA)负责人理查德·霍兹(Richard Hodes)说。NIA 是阿尔茨海默病研究最主要的公共经费提供方。2019年10月,NIA宣布新增7300万美元用于药物开发,提升药物的多样性。
　　不过,NIA还并没有放弃抗淀粉样蛋白类的药物。霍兹认为,这类药物在早发阿尔茨海默高风险的年轻人(存在遗传突变的人或是唐氏综合征患者)中,很有可能会被证明能够延缓痴呆;而对患有更常见类型阿尔茨海默病的人来说,抗击淀粉样蛋白可能并没有那么重要。这些人往往脑中除了斑块和缠结,还存在血管损伤,同时还可能伴有其他与年龄相关的改变。
　　文章摘选自《环球科学》