作者/凯霞 最近，在首届中国生物计算大会「生物计算与新算法」论坛上，百度自然语言处理部总监，螺旋桨PaddleHelix生物计算平台负责人何径舟进行了题为「大规模预训练技术与药物研发」的主题报告。 图示：何径舟（来源：生物计算大会） 作为AI的研发者，何径舟从AI在生物医药行业的新发展和新机遇，最新前沿进展，以及助力生物医药行业进行了分享。指出AI在药物研发有巨大潜力，预训练利用无标注数据打破了AI的数据壁垒对原子、氨基酸和氨基酸，碱基和碱基之间的关系进行更深度刻画，能够大幅提升AI生产效率，降低药物研发生产门槛。 从预训练的技术来说，不管是做生物计算还是AI落地都处于早期的阶段。随着算法和算力的不断演进，有很大的空间去做。相信AI技术能够在生物领域取得进展。 生物医药行业的新发展和新机遇 首先站在AI从业人员的角度，来看待生物医药行业所面临的新发展和新机遇。 过去几十年中，全球生物医药规模持续增长，但是医药研发的效率不断下降，研发一款新药投入的成本和时间越来越呈指数级的增长。这也是为什么整个行业在寻找什么样的技术能解决这样的问题。 我国作为第二大医药市场，研发投入远低于欧美，研发投入占比不足。2015年开始，国家出台一系列政策；2018年香港港交所开放了金融政策的机会，让没有营收的药企去上市；人才方面，通过人才计划让人才回归；以及医保扩容，带来收入的提升。这些因素使得我们获得创新药和生物医药技术探索的积极性。大家对AI越来越重视。 AI在很多生物医药环节中均已证明有较高的价值，特别是药物发现和临床前研究，像靶点发现、化合物合成、晶型预测等，这些领域证实了AI可以带来很多的价值。但从AI角度看，这些探索都还处于早期阶段，仍有大量算法、算力上的问题需要攻克。 百度在这方面投入了大量的精力，去年底开发了螺旋桨PaddleHelix——生物计算平台的开源工具。这融合了百度多年在AI算力和算法的积累，希望提出一整套解决方案，包括药企和合作伙伴，以及对生物医药感兴趣的同仁提供在应用场景、药物研发、疫苗设计和精准医疗方面的能力整合。 预训练技术的发展和生物计算领域的应用 预训练技术还是一个非常新的概念，从诞生到现在可能也就是七八年的时间，但是在AI很多的领域，通过预训练技术都带来了非常大的效果提升，可以说是革命性变革。 预训练的概念在自然语言领域使用最多，从广义上来讲，是指先在较大规模的数据上对模型训练一波，然后再在具体的下游任务数据中微调，使得效果超出原有领域定义模型的能力。 预训练的大体优势体现在三个方面：一是充分利用大规模数据，解决了AI中数据壁垒问题；二是大幅提升AI生产效率；三是降低AI应用门槛。 预训练模型在很多领域取得了进展和突破，尤其是自然语言处理领域，在没有预训练模型前，很多的效果无法达到人的水平。但是加入了预训练通用的语言理解数据集和权威的榜单GLUB榜上，加上预训练模型，不管是W/O还是BERT的模型都超出了人的水准。 除了自然语言，预训练也向语音、多模态进行拓展，包括跨模态理解也取得了显著进展。 预训练已在很多场景上落地，比如搜索引擎，百度和Google大量应用预训练技术，提升了搜索效果。还有翻译、语音助手等，预训练都带来了很大效果提升。 回顾整个预训练的发展过程，最早是从自然语言处理来提出的。实际上2015年在ResNet上就提出了预训练的机制，2018年ELMo提出了各种预训练的技术，到2019年BERT、ERNIE和飞桨，2020年GPT—3几乎推到了实用的阶段。 最近这段时间，整个预训练所呈现的趋势是超大规模的模型，千亿级别甚至是万亿级别的规模不断地被训练出来。多模态的场景像语音、语言和联合视觉的场景，还有跨领域，比如生物计算，也可以通过生物的数据来使用预训练技术带来能力的提升。 生物计算中怎样做预训练，预训练的最大优势是大量的无标注无监督数据。一方面，在生物计算领域中，能够拿到高质量的数据是有限的。比如成药性预测，或蛋白质和靶点结合和DPI的数据来看，也就就几千，最多十几万的规模，所有这些数据的规模远达不到成熟利用AI的领域。 另一方面，在已经发现的蛋白质和化合物的无监督数据规模还是非常大的，都达到了上亿级别，「这启发了我们通过预训练技术，将无标注的数据集合起来。因此，提出通过自监督、多任务训练把这些数据利用起来，使得我们充分将AI用于药物研发和药物设计领域。」何径舟说。 做预训练时需要解决的是处理对象的问题，常见的化合物、蛋白质、组学数据、基因学和表型等都是可以作为处理对象的。有一些可以通过AI现有的方法直接做迁移，比如蛋白质和化合物，常见的是通过化学式和蛋白质多肽序列的建模，更为复杂的是2D分子的图形表示。有一些问题无法通过最简单的结构进行表示，需要用到空间的结构和3D结构更高维度的建模，比如3D Transformer 3D、3D CNN、Topology Network等。 PaddleHelix提出了3D结构的更多任务，比如键角预测、键长的预测和空间距离预测等。因为多目标任务所在，也采用了多任务融合，来增强建模的效果。「在化合物的整个表征过程中，我们往往以原子作为节点，边作为化学键的表征，我们尝试用原子和化学键这样的异构图作为表征建模，这使得我们在化合物的表征上走多了一步，获得了更好效果的建模。」何径舟说。「在蛋白质上，我们将蛋白质的空间结构信息引入建模结构中，提出基于Contact Map Prediction（空间构象预测），加强蛋白质建模的效果。」 做到了这些模型的建模，然后就想到应用。常见的DTI的预测，将化合物和蛋白质的表示输入双塔预测模型，直接做化合物和蛋白质的预测，同时将官能团、分子指纹等化合物的信息去做ADMET的预测，也达到了效果。 成果和展望 PaddleHelix在预训练方向基于化合物的表示模型——ChemRL模型，是3D的建模以及键长、键角、空间距离预测等，通过与前人工作对比，不论是带预训练还是不带预训练都有提升，特别是带预训练的在整体多个任务中有提升，但是并不是每个任务都能达到最好的效果。对于这些模型是否在实际的任务中有效果。将预训练模型进行基于化合物表示的Sequence—based DTI模型，结果在多个维度上都能达到最好。蛋白的角度上，通过引入预训练技术，比之前也有显著提升。 同时，在更加公开的场合做了评比和验证。基于化合物和预训练的模型参加了公开的榜单，3月份参加了一个OGB的评比，在这个榜单中两个任务，一个是Molhiv和Molpcba。（HIV数据集关注不同化合物是否能够抑制HIV病毒在细胞内的复制，PCBA数据集关注不同化合物针对100多种疾病靶点的有效性。） 通过引入预训练任务，都达到了榜单榜首的位置。这背后离不开飞桨图学习框架和螺旋桨的支持。 图示：百度登顶OGB两项榜单第一（来源：www.163.com） 图示：螺旋桨PaddleHelix生物计算平台（来源：www.paddlepaddle.org.cn） 从预训练的技术来说，不管是做生物计算还是AI落地都处于早期的阶段。随着算法和算力的不断演进，仍然有很大的空间去做。 何径舟表示：「我们认为道路艰难而且很曲折，目前取得的成果只是起了头。我们认为目前还有一些技术点需要攻克和研究。」 第一，生物计算领域和自然语言处理的领域不同，要解决很多的联系问题。这个联系分内和外，一种是内部的层次。像很多的蛋白质、化合物，包括未来解决的RNA和DNA和生物表征、基因型、表征型等，都是解决原子、氨基酸和氨基酸、碱基和碱基之间的关系，这种关系的刻画不够，需要更多的信息对他们深入理解。第二种是外部联系，对于单独的蛋白质和化合物的建模不够，我们更要解决的是蛋白质和化合物，以及生物表征之间更多地联系，能否通过跨外部联系的建模，这是预训练的难关。 第二个是充分利用领域信息。我们很多人都有先入为主的认识，觉得AI进入会大杀四方，但是越进入信心越破。任何领域的研究都是循序渐进的过程，就像我提到的在这一基础上，引入键长、键角和空间信息的引入，也是对生物信息的很多知识学习了以后才会得到的教训和经验。但是这之后确实会为公司带来大的提升。 何径舟表示：「未来我们相信AI技术将在生物领域取得重大进展，我们将回馈给社区和广大的合作伙伴。」