入围EppendorfampampampScience神经生物学奖的三项研究

　　作者/文龙
　　一年一度的「Eppendorf & Science神经生物学奖」是由全球领先的德国生物技术公司Eppendorf和顶级学术期刊《科学》（Science）共同颁发，授予在过去三年中对神经生物学研究做出杰出贡献的青年科学家，以此鼓励他们继续从事相关研究。
　　经过由《科学》杂志领衔的独立科学家所组成的委员会的评审，2020年的奖项产生了3名候选人，分别是普林斯顿神经科学研究所的博士后研究员克里斯托弗·齐默尔曼（Christopher Zimmerman）、马里兰大学巴尔的摩郡分校的助理教授塔拉·勒盖茨（Tara LeGates ）以及加州大学旧金山分校博士后研究员里卡多·贝尔特拉莫（Riccardo Beltramo）。
　　Zimmerman的论文研究重点是控制口渴和饮酒行为的神经机制；LeGates 的研究确定了海马体-伏隔核突触和奖励行为的强度和可塑性；Beltramo则是通过研究小鼠视觉系统中的感官感知了解皮层和皮下神经回路如何处理视觉信息来驱动行为。最终，「Eppendorf & science神经生物学奖」以及25,000美元的奖金花落Zimmerman。
　　「Christopher Zimmerman在一篇引人入胜的文章中描述了每个人日常经历的现象背后的神经生物学。」《科学》高级编辑兼奖评审团主席彼得·斯特恩（Peter Stern）博士说道，「这项工作可以帮助我们理解为何会迅速感到口渴，在用餐时感觉如何变化，以及为什么冷饮具有止渴能力等问题。」
　　Eppendorf公司联合首席执行官伊娃·范·佩尔特（Eva van Pelt）表示：「Eppendorf希望奖励和突出在神经生物学领域进行卓越研究的年轻职业科学家。我们过去的获奖者都在继续经营着自己成功的实验室，并已成为各自领域的意见领袖。」
　　为什么会口渴？
　　图｜Christopher Zimmerman。Christopher Zimmerman本科毕业于匹兹堡大学，博士毕业于加州大学旧金山分校，现是普林斯顿神经科学研究所的博士后研究员，研究方向为动机行为背后的神经过程。
　　我们每天都会感到口渴，但是这种感觉从何而来？在上世纪50年代，本格·安德森（Bengt Andersson）提出了一个诱人的答案：大脑中可能包含控制口渴的「渗透传感器」，该传感器由一组细胞组成，这些细胞通过直接监测血液的渗透压来感知何时我们脱水。Andersson还往山羊的大脑中注入盐水以进行实验，最终在下丘脑内发现了一小片区域，这个大脑区域包含穹窿下器官（subfornical organ, SFO），由于它位于血脑屏障之外，特别适合检测血液渗透压。
　　虽然渗透压传感器模型解释了脱水是如何产生口渴的，但却无法解释为什么快速的饮水行为可以迅速缓解口渴，要知道血液渗透压的缓慢变化是需要更长的时间传导到我们大脑中。那么，大脑是如何桥接这些不同的时间尺度，使得大脑能够动态调节口渴感？
　　实际上，SFO神经元不仅仅只是简单的渗透压传感器。Christopher Zimmerman和他的同事通过观察小鼠的神经信号发现，每当小鼠在水瓶里舔的时候，SFO神经元的活性就会减少，但每咬一口食物活性就会增加。这一违反直觉的发现表明，长期以来被视为脱水的被动传感器的SFO神经元必须接收第二类更快的信号。
　　图｜扫描在小鼠脑中的穹窿的冠状部分的共聚焦荧光显微镜照片，显示了口渴神经元（黄色）和细胞核（品红色）。（来源：论文）
　　消化过程会产生即时信号。Zimmerman追踪了小鼠消化道内的流体，发现了口腔中的液体检测会触发近乎瞬时的抑制信号，该信号会密切跟踪摄入的量。并且温度感测有助于此过程——喝冷水可以最有效地抑制SFO神经元，这也许可以解释为什么喝冷饮会感到十分解渴和愉悦。但进食会触发其他信号，激活SFO神经元，进而导致如果没有饮水则需停止进食。这一发现为广泛的饮食调节提供了神经学基础。
　　既然SFO神经元有多种输入，那么构成口渴系统的单个细胞是如何处理信号？是并行还是相互作用？实验结果给出了一个简单的处理逻辑：来自口腔、肠道和血液的信号汇聚到同一单个神经元上，从而使每个细胞能够持续整合有关当前水合状态的信息与持续摄入的预测结果。
　　Zimmerman表示：「这是一个令人振奋的发现，因为这是我们第一次解释了某些人类日常的行为背后的机理。」
　　奖励积分器
　　图｜Tara LeGates。Tara LeGates本科毕业于瑞德大学，博士毕业于约翰斯·霍普金斯大学，在马里兰大学完成了博士后研究，现在是马里兰大学巴尔的摩郡分校的助理教授，研究方向为神经元回路如何通过整合信息来调节精神疾病的行为以及行为的变化。
　　奖励是有力的刺激，可以驱动和加强目标导向的行为。奖励被编码在不同的大脑区域，因此与奖励相关的行为需要对来自多个大脑区域的信号进行适当的功能整合，但是整合的基本途径和潜在机制仍然难以捉摸。Tara LeGates 的研究发现，这种行为的关键介质是海马体和伏隔核（nucleus accumbent, NAc）之间的联系。
　　NAc从多个大脑区域接收信息，将其整合以处理奖励性刺激并调节享乐反应；海马体参与调节上下文学习和记忆，这对于生物体返回先前奖励位置以再次获得该奖励的能力至关重要。海马体向NAc输入，驱动了神经元活动，而可卡因等奖励性刺激会增强这两个核之间的连通性。
　　LeGates 使用小鼠脑切片中的全细胞电生理学，证明了海马体-NAc突触可以通过长期增强（long-term potentiation, LTP）以活动依赖的方式得到加强。为了确定这种增强在调节奖励相关行为方面的相关性，研究团队进行了条件性位置偏爱实验（conditioned place preference, CPP），结果表明海马体的兴奋性输入对推动NAc活动很重要，它调节了与奖励相关的行为，而这种突触的增强本身就是有回报的。
　　LeGates 解释：「海马体、伏隔核，还有奖励行为的交流强度之间存在着双向关系——当交流强度增加时，会产生促进奖励相关行为的奖励；当削弱这种交流，就导致了奖励行为的缺乏或中断。」
　　海马体-NAc突触是奖励的关键调节器，对这一目标回路的进一步研究将继续扩大对抑郁症的潜在病理生理学和抗抑郁反应机制的理解，从而填补我们对抑郁症的认识方面一个重大空白。
　　新的初级视觉皮层
　　图｜Riccardo Beltramo。Riccardo Beltramo本科毕业于都灵大学，博士毕业于意大利理工学院，在加州大学圣地亚哥分校的霍华德·休斯医学研究所和加州大学旧金山分校完成了博士后研究，研究方向为视觉系统的感官感知。
　　十九世纪中叶，帕维亚大学教授巴托洛梅奥·帕尼扎（Bartolomeo Panizza）观察到中风后大脑后部失明的患者并大胆宣称：视觉功能位于大脑皮层。Panizza对动物进行了有针对性的皮层切除术，证实了他的假设，即专门用于视觉处理的皮层区域，该区域被称为主要视觉皮层（V1）。
　　确实，从啮齿动物到灵长类动物，V1的损伤会严重损害所有已知的更高视觉皮层的视觉反应。因此，长期以来，V1被认为是皮层中所有视觉诱发活动的驱动因素。Riccardo Beltramo通过实验发现了一个所谓的高级视觉区域完全不依赖V1的活动，这个区域被称为POR脑区。
　　那么，POR是怎么获得视觉输入的呢？临床上V1病变的盲人仍然对移动的刺激能够做出反应，并没有自发地感知它们。这种有趣的现象被认为依赖于一种称为上丘（superior colliculus, SC）的系统发育古老结构。SC是许多脊椎动物的主要视觉处理器，而POR就是从SC这个中脑结构中接收视觉信息的。
　　图｜左：顺行突触追踪实验示意图。将带有Cre重组酶的顺行转突触病毒注入上丘。中：经突触标记的神经元（GFP，绿色）被神经胶质轴突靶向。右：针对POR的轴突的双标签。（来源：Science）
　　Beltramo使用顺行经突触病毒示踪剂，建立了SC和POR之间的双突连接，并发现胶质轴突所针对的神经元直接支配POR。接着，在两栖动物的开创性实验中，SC展示了对小型运动物体表现出强大的反应。
　　「而这一发现，在某种意义上，打破了长期依赖的教条，展示了一种新的初级视觉皮层。」Beltramo表示他发现了一个视觉皮层信息输入的新入口。
　　参考内容：
　　https://science.sciencemag.org/content/370/6512/45
　　https://science.sciencemag.org/content/370/6512/46.1
　　https://science.sciencemag.org/content/370/6512/46.2