张永振土得掉渣的中国科学家和他的病毒探险之旅

　　编者按2020年1月11日，中国科学家张永振团队面向全世界公开了新冠病毒基因序列，被认为是此次全球科学界合作抗疫的重要事件。张永振说，＂中国和中国科学家们一直在积极地研究和发现新病毒，并且一直公开透明地与世界分享病毒信息。＂
　　正如张永振所说的，病毒自古就是自然界中合理合法的成员，我们可以在这些有可能引起疾病的病毒进入人类社会之前，发现它，解析它，了解它的致病机理与传播模式，进而有效的防控它。张永振的科研团队，在扎根落地上，与地方疾控精诚合作；在病毒前沿上，与世界同行密切合作，坚持拯救生命重于个人得失的职业精神。正是他们多年勤恳的工作，铸成了对抗病毒坚实的第一道防线。
　　撰文丨明来
　　如果不是2020年这场突如其来的世纪疫情，张永振会埋头继续做二十几年如一日的工作狂，不大可能进入公众视野。虽然每次哪儿出现新型不明病毒，他的团队几乎都会介入采样和研究，科研圈子以外并不会有多少人知道他的名字。无论在北京还是上海，他的工作地点都在远离中心的偏远角落，即使是圈内也很少有人串门去干扰他的工作。
　　海外的合作者们觉得张是从来不睡觉的。给张的一份电子邮件发过去，按时差中国分明是半夜或凌晨，半小时内就能看到电脑桌面邮件提示一闪一闪，回复邮件到了。＂我的睡眠不好，不管夜里几点醒来第一件事就是打开邮箱看邮件回邮件，成习惯了。＂张永振说，＂我起步比别人晚，能做到今天这个样子，是二十多年睡在办公室的结果。＂
　　说起成长经历，张永振这样调侃自己：＂老土，土得掉渣。＂
　　张永振在新疆长大，上学的中学是新疆兵团五师八十四团中学，距离哈萨克斯坦也就20多公里。上世纪八十年代，他以全校第一的成绩考上了石河子大学农学院畜牧专业。在这里17岁的张永振碰到了王正教授。王正教授其实不是张永振正儿八经的任课老师，这个说着一口广东腔普通话，身材瘦小的教授，当时由于家人都在广东，独自住在从实验室隔出来的半间房里。
　　大二遗传学实验课要做两次染色体观察实验。第一次观察的是雏鸡骨髓细胞染色体，为了使染色体有更好的分散相，其中有一步需要对骨髓细胞进行低渗处理，使细胞充分膨胀破碎。第二次是观察果蝇唾液腺巨染色体，却没有要求进行低渗处理。实验完毕后张永振一直在想，同样是染色体观察实验，为什么这一次就没有这一步。晚饭后张永振找到了实验室隔壁的房间，王正教授没有多说什么，只是给他打开实验室，让他重新实验了低渗的效果。
　　▲新疆牧场采样
　　一周以后，王正教授把正在晚自习的张永振叫到房间进行了一次长谈。王正教授认为张永振是有做科研潜力的苗子，让他以后做好三个方面：第一、学习任何一个概念，要问三个问题，是什么，为什么，有什么用？这样才能真正理解掌握这个概念；第二、要锻炼总结问题的能力，不管那门课，学完一章后要写摘要；第三、要锻炼正确的思维方法。大三开始，王正就调回广州工作。离开前的晚上，王正教授对张永振说自己跟系里汇报了张永振的情况，希望他毕业时能留校继续从事科研。
　　张永振毕业时考研失败，回到了新疆兵团五师工作，从事外资项目的行政管理工作，工作内容涉及农业、工业、畜牧业、水利、基建、财务统计、税务等众多行业，还要与各级行政管理部门、各部委的领导、以及众多中外专家打交道。六年下来，不管业务能力还是管理水平都得到了很好的历练，＂尤其是从当时兵团五师老领导那里学会了不断锻炼提高自己的观察力、总结力和洞察力＂。然而大学时王正教授给他的多次指点和谈话让他终身难忘。
　　1992年，他成功考取了华南农大动物科学专业研究生。1998年从中国科学院昆明动物研究所博士毕业后到了北京，在中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所（现中国疾控中心传染病所）做博士后，从事细菌感染与免疫的相关研究。2001年5月到传染病所正式工作的时候，刚好出血热室缺少高学历的人，张永振又放弃了学习多年的免疫学，投身到肾综合征出血热的流行病学研究，从此踏上了病毒性传染病打交道的路途，这一干就是20年。张永振回忆当时说，＂我没有医学背景，在到这个实验室前，也未接触过病毒，一切从零开始。起步迟，那就要比别人更加勤奋努力。＂
　　到2019年，国际病毒分类委员会公布的病毒分类数据是6590种。张永振的团队至今已经发现2000余种新病毒，其中一些病毒与现有已知病毒差异很大，按现有的分类规则足以把它们定义为新的病毒科、目或更高的分类单位，极大丰富了病毒的多样性。＂目前我们应该是世界上发现新病毒数量最多的实验室，＂张永振团队的一位成员说。这对没有海外留学经历，＂土得掉渣＂的张永振来说，只是他出人意料的部分科研成就而已。
　　除了在办公室实验室的时间，张永振最主要的室外活动大概是到各地做病毒调查和现场采样。去得最多的地方是浙江温州和湖北武汉。
　　2007年，温州疾控中心的林献丹与张永振在杭州一个狂犬病的学术会议上认识。从那年开始，这个看起来柔弱清秀的南方女子就开始了十几年与老鼠蝙蝠苍蝇蟑螂打交道的日子。
　　她曾在牛棚鸡窝里采集粪便，也曾到深山老林的洞穴里抓捕活的蝙蝠。＂最多的一次，我在实验室里养了五万多只苍蝇。＂林献丹回忆说，＂可怕的还不是几万苍蝇构成的密集恐惧症，而是苍蝇幼虫——蛆，米色，密密麻麻，让我至少三天吃不下饭。看到饭粒就想到一堆蠕动的蛆，啥都吃不下，只能喝汤度日。后来就习惯了！＂
　　2017年，张永振在温州市文成县山里现场采样的时候，从5米多高的山崖失足跌落到干涸无水的裸露硬石滩上。幸好没有头朝下，张永振庆幸地说，否则就把命丢在那里了。断了三根肋骨及脊椎骨骨裂的张永振在温州医院里住了一周多。
　　▲2017年于文成，摔落现场
　　他是个根本闲不住的人，林献丹说，住院的时候我们每天给他汇报现场采样情况，看采样的照片和视频，他就是换了个办公的地方。经过几年的合作，林献丹负责的这个科研支持网络从温州扩展到了丽水龙泉、台州、金华等地区。
　　跟湖北结缘则更早，2003年非典期间张永振作为疾控中心的一员，受命跟随国务院督查组前往两湖地区进行非典防治督查。结识了时任武汉市疾病预防控制中心主任的周敦金。后来又通过周敦金认识了田俊华、余滨等人。
　　田俊华等人跟着张永振先后在武汉、淮阳山等地开展了汉坦病毒和其他新发病毒的现场采样和科研工作。张永振给田俊华的评价是，跟林献丹一样不怕苦，不怕脏，不怕累，安排给他们的工作不仅是想办法完成，而且永远是保质保量的超额完成。
　　这个保质保量，主要是指病毒样本的采集保存运输，由于病毒检测对病毒样本的新鲜程度要求非常苛刻，一般要求都是活体。从抓捕采样到保存运输，按林献丹的话说，＂近乎强迫症式的高标准严要求，有些技术活甚至需要点独门诀窍＂。
　　除了落地扎根的地方疾控合作，顶尖的跨国合作也是必不可少的。
　　张永振合作最密切的是悉尼大学的Edward C. Holmes。张永振习惯叫他Eddie，Eddie则称张永振为大哥，充满中国式的江湖气息。所以张永振把他的海外科研合作分成两个阶段，一个阶段是Eddie之前，一个阶段是Eddie之后。
　　做狂犬病研究的时候，合作的是佐治亚大学华裔教授傅振芳；研究汉坦病毒时，合作的是赫尔辛基大学的Alexander Plyusnin教授。
　　▲与赫尔辛基大学教授交流
　　＂科研就是你有你的长处，肯定就有你的短处，合作就是取长补短＂，张永振说。跟Eddie合作之后，张永振的研究进入了大的病毒遗传进化生态领域。
　　Eddie在认识张永振之前已经是国际顶尖的病毒学家，而张永振当时只在研究汉坦病毒的圈子里崭露头角。
　　学界一直认为汉坦病毒的宿主是老鼠等啮齿类动物。2011-2012年间张永振团队在浙江龙泉地区的中菊头蝠中发现了龙泉病毒、在湖北黄陂地区的普通伏翼蝠中发现了黄陂病毒，在内蒙古牙克石地区的东北鼩鼱中发现了牙克石病毒，以及在云南梁河的短尾鼩中发现了梁河病毒。他们系统性地对汉坦病毒遗传进化及病毒与宿主间关系进行综合分析，发现翼手目与食虫目动物携带的汉坦病毒在进化树上处于祖先枝位置，表明其在进化上早于啮齿类动物携带的汉坦病毒。另外，亚洲汉坦病毒的遗传多样性最高，在进化上早于欧洲、美洲、非洲等地发现的汉坦病毒。因此推测汉坦病毒可能最早起源于亚洲。
　　这一研究彻底改变了汉坦病毒起源于啮齿类动物的固有认知。该结果发表在2013年的国际学术期刊PLoS Pathogens杂志上，并作为封面文章重点推荐。期刊编辑评论，＂中国新发现的汉坦病毒挑战了汉坦病毒源于啮齿类动物的传统观念＂。
　　▲龙泉蝙蝠洞
　　挑战汉坦病毒的传统观念，让张永振开始思考如何在更大范围更高层次上去看病毒的遗传多样性及其进化。张永振给Eddie写了封电子邮件，问他愿不愿意加入团队进行这方面研究。Eddie原来已经注意到了这个中国人的名字，而且张永振之前的一篇发表论文还是Eddie审稿的，当时觉得这个人做汉坦病毒还挺有想法的。于是Eddie欣然接受了张永振的邀请，开始了至今长达10年的合作。
　　让Eddie真正服气的，是荆门病毒的发现，张永振翘起嘴角，略带得意地回忆起两人相识相知的过程。
　　2010年发现的荆门病毒，对张永振团队来说也是里程碑式的发现。
　　2009年间，淮阳山地区的多名农民被蜱咬伤并出现不明原因出血热的症状。张永振团队从患者血液样本中鉴定出了一种属于布尼亚病毒目的新病毒。2010年4月团队又从武汉市新洲区一位农民患者家狗窝采集到的长角血蜱中发现了该病毒。他们先后在湖北的麻城、随州、孝感，河南的信阳等地开展了现场流行病学与生态学调查。进一步研究证明长角血蜱是该病毒的储存宿主与媒介。
　　张永振提出一个设想，疫区的蜱中有该病毒，难道非疫区就没有长角血蜱或蜱中就一定没有该病毒吗？于是，湖北团队的田俊华等人又到包括荆门在内的非疫区开展生态学调查。
　　▲2013年于龙泉，与林献丹等人同行
　　在对湖北荆门地区采集微小牛蜱样品进行病毒筛查过程中，张永振团队虽然没有发现淮阳山病毒，但扩增到两条类似于黄病毒科病毒的NS3与NS5基因片段，它们与已知的黄病毒属病毒基因具有一定的同源性，但同源性相对较低，至少应代表一个新的病毒属，根据地名和宿主他们将其命名为荆门蜱病毒（JMTV）。
　　当时所有已知黄病毒的基因组均为一条正链的单节段RNA，长约1.1万个核苷酸。这也就是说NS3和NS5这两个基因是在同一条RNA链上的，因此他们尝试将发现的两个片段进行连接，并扩增出其他基因序列及两端的非编码区。然而，用尽了各种办法，始终无法将两个片段连接上，也扩增不到其他的病毒序列，这个问题足足困扰了他们将近四年之久。
　　一直到2013年夏天，负责这个病毒的覃新程博士各种努力无果后再次报告给了张永振。思考了一周后，张永振提出一个假设，会不会在这个病毒中，NS3和NS5这两个片段本来就不在同一条RNA链上？虽然这个病毒有类似于不分节段黄病毒NS3和NS5的片段，但它是一种分节段的病毒？2013年7月21日（星期日）下午他进一步与两位博士生讨论了这一想法，张永振的这两位学生当天晚上经过反复分析验证，证明了这个大胆猜想。
　　病毒的基因组结构十分多样。汉坦病毒为负链RNA病毒，其基因组由3个节段组成；流感病毒基因组也是负链RNA病毒，有多达8个节段；而今年流行的新冠病毒只有一个节段。在荆门病毒被发现以前，全世界已知的经ICTV确认的病毒只有2000多种，分节段与不分节段病毒之间几乎没有交叉，基因组的分阶段与不分节段也是当时病毒分类的重要规则。也就是说，某一个目或科的病毒要么都是分节段的，要么都是不分节段的，它们之间也几乎没有同源性。
　　一直以来，关于基因组分节段和不分节段病毒的起源问题一直是困扰科学家们的难题。一些实验室里的模拟实验结果提示在病毒的进化过程中，基因组分节段与不分节段的病毒应该有着进化上关联。然而在当时分节段和不分节段的病毒之间看似没有任何联系，也未能在自然界找到一个能明确证明两者之间有遗传进化关联的病毒。直到荆门病毒的发现，该病毒打通了分节段病毒和不分节段病毒之间进化的桥梁。
　　2014年论文发表1个月后，英国剑桥大学桑格研究所的科学家在Nature Reviews Microbiology上发表题目为＂Split reality for novel tick virus＂的评论文章，指出＂该研究提供了一个基因组分节段病毒含有至少部分来源于不分节段病毒基因组的第一个例子，该病毒基因组的非凡起源提示我们需要仔细地研究导致病毒基因组节段化的可能进化途径＂。2015年，美国普林斯顿大学等编著的经典病毒学教科书第四版和2020年第五版＂Principles of Virology＂，连续收入张永振的荆门病毒案例，指出＂这一发现为分节段RNA病毒的起源提供了新的线索＂。
　　张永振团队继荆门病毒之后，2015年在70种节肢动物中发现了112种RNA病毒，包括基因组最复杂的RNA病毒——楚病毒，证明了所有负链RNA病毒具有共同的祖先。文章共26页发在《eLife》上。当时该期刊的主编Randy W. Schekman（2013年的诺贝尔奖获得者）又安排了由爱丁堡大学病毒学家撰写的3页评论文章—＂节肢动物是病毒进化的核心吗？（Are arthropods at the heart of virus evolution?）＂。1个月后，英国剑桥大学桑格研究所的科学家再次在Nature Reviews Microbiology上发表题目为＂Bugs full of viruses＂的评论文章，进一步指出节肢动物在病毒进化中的重要意义。
　　2016年又在《Natrue》发表了关于1445种新发现病毒的论文。这篇论文充分证明了RNA病毒进化上的连续性，所有的RNA病毒具有共同的祖先，并且系统揭示了RNA病毒的遗传进化规律。同行评审时说，这是我被邀请评审过最令人激动的论文。另一位负责审稿的科学家说，这些新病毒的多样性和基因结构毫无疑问地颠覆了人类对病毒世界的认识。
　　2018年张永振团队再次在《Natrue》发表关于发现214种新脊椎动物病毒的论文。新病毒包括在海洋生物中发现了以前被认为是仅由陆地哺乳动物携带的病毒——埃博拉类病毒、汉坦病毒类病毒等，充分揭示了RNA病毒具有漫长的进化历史，以及病毒随宿主从海洋到陆地的进化历程。文章发表后，《Nature》,《Nature Reviews Microbiology》，《Trends in Microbiology》先后发表评论文章，美国微生物学会办的电台＂This Week in Virology＂邀请两位美国科学家对研究结果进行了10余分钟的评论。在这些评论中，科学家们对研究结果给予了高度评价，再次指出张永振团队的研究结果颠覆性地改变了世界对病毒的认识。
　　2020年1月3日下午一点半，张永振团队收到来自合作单位武汉市疾控中心和武汉市中心医院寄来的一份不明原因肺炎病人的呼吸道标本。跟着张永振多年的宋志刚博士与同事立即处理了该标本，并交给其他同事们开始病原体的筛查分析。
　　1月5日凌晨两点多，张永振接到陈燕玫博士的电话，这个病人呼吸道样本里含有SARS类冠状病毒的序列，而且丰度比较高。
　　亲身经历过SARS战役的张永振立刻绷紧了神经。他跟陈燕玫说，今天你不要睡觉了，争取拿到全基因组序列。并立刻打电话把另一个擅长冠状病毒研究的王文博士从床上叫起来，到实验室加入工作。到早上6点钟，他们拿到了病毒的全基因组序列，并绘制了完整的基因图谱。7点钟张永振同武汉市中心医院的赵苏主任讨论该病人的临床特征及其流行病学史。随即张永振对武汉市出现的不明原因肺炎做出了自己的判断。张永振与朱同玉立刻将研究结果及建议报告给了上海市与国家各相关管理部门，并将病毒基因序列上传分享到了美国卫生部的生物基因信息库（NCBI）。
　　接下来的几天，张永振团队给《Nature》提交了待审核的论文。1月9日他访问武汉的一所大学做关于病毒与传染病的再认识的讲座，同时进一步了解到武汉中心医院感染病例的病情。二十年研究病毒与传染病的经验和关于武汉病例的临床表现及疫情反馈，让张永振进一步确认了新病毒的严重性。回到上海以后，看到《Nature》编辑给他发了邮件，催他先发表论文的预印版并公布病毒基因序列，张永振拒绝了，因为顾虑同行会说他是想抢发论文。
　　1月11日，心事重重的张永振登上飞往北京的航班时，看到Eddie给他的邮件，也建议释放病毒序列。他马上给Eddie打了一个越洋电话，征询好朋友的意见。Eddie建议他立刻公布病毒基因序列，因为病毒不会等人。这时航班空姐已经开始通知乘客把手机转到飞行模式。张永振考虑了不到一分钟后说，＂新病毒的情况越来越严重了，Eddie我授权你代表我与团队公开发布这个病毒基因序列。＂随后张永振立即把病毒序列发给了Eddie。
　　Edward C. Holmes代表张永振团队把新病毒的基因序列公开发布在了病毒学网站virological.org上。由于张永振团队公布的病毒基因序列，新冠病毒的检测试剂很快被生产出来。基于基因序列的mRNA新冠疫苗也立刻进入研发阶段。
　　由于这个病毒基因序列对全球抗疫的特殊贡献，张永振被列为《Nature》杂志2020年十大人物。评论认为，1月11日那天，在对抗新冠病毒的战争中，对中国和世界来说，都是一个转折点。
　　＂战争已经开始了，敌人已经冲到面前了，不能再考虑太多，先冲上去争取挽救更多的生命。＂张永振说，＂将序列及时公开透明，中国为全世界抗击疫情赢得了时间。这也证明中国与中国的科学家们一直在积极地研究和发现新病毒，并且一直公开透明地与世界分享病毒信息，共同战胜人类的敌人。＂
　　病毒基因数据公布以后，各种国际奖项伴随着立场各异的毁誉一起到来。张永振还是按照原有的工作日程，在远离市区的偏远实验室里坚持着他的病毒探险旅程。
　　＂我一直认为，病毒自古就是自然界中合理合法的成员，它们一直在那里，只是由于人类社会的发展使得它们有了接触人类的机会。既然我们与大自然实现完全和谐发展之前还有很长的路要走，那么或许，我们可以在这些有可能引起疾病的病毒进入人类社会之前，发现它，解析它，了解它们的致病机理与传播模式，进而有效的防控它。我想，总有一天我们能像预报天气一样预报新发传染病，到那一天我们才能算是在一定程度上战胜它。＂这是张永振在这场世纪疫情之后的科研目标。
　　提到贡献巨大的好朋友Eddie，张永振说，＂疫情给跨国科研合作还是带来一些干扰和困惑。Eddie在澳大利亚被批评为中国说话，是中国的代理人，甚至有人给他寄子弹，精神压力非常大。科学不要被政治干扰。病毒是不会区分种族国界的，只有尊重科学，这个世界才能更好地应对威胁人类生命的病毒。＂
　　▲与Eddie等人的合影
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