科学种子的培育mRNA如何改变世界

　　编译/大路
　　合成mRNA是辉瑞疫苗（Pfizer-BioNTech）和莫德纳疫苗（Moderna）背后的新技术，一个看似是突如其来的技术。
　　一年前，几乎没有人知道什么是mRNA疫苗，世界上也没有任何一个国家批准过mRNA疫苗。而短短几个月后，这个技术却推动了科学史上最快的两项疫苗试验。
　　与许多突破一样，这种看似一夜之间的成功也是经过了几十年的酝酿。20世纪70年代，一位匈牙利科学家开创了早期mRNA研究的先河。从那到2020年12月14日（第一种经授权的mRNA疫苗在美国使用），已经过去了40多年。在这期间，这个创新想法的漫长研究之路，几乎毁掉了几个人的职业生涯，也让几家公司几乎破产。
　　mRNA的梦想之所以能坚持下来，部分原因就是在于它的核心原理是非常诱人的——世界上最强大的药物工厂，可能就在我们所有人的体内。
　　图示：mRNA在细胞内。（来源：Wikipedia）
　　人们依靠蛋白质来完成身体的每一项机能；mRNA（信使核糖核酸）则负责告诉我们的细胞要制造哪些蛋白质。有了经过人类编辑的mRNA，理论上我们可以控制我们的细胞机制去制造任何蛋白质：你可以大量生产体内自然存在的蛋白质，以修复器官或改善血液流动；或者你也可以要求我们的细胞制造出一种「非菜单上的蛋白质」，然后我们的免疫系统就可以将其识别为入侵者并加以消灭。
　　以此次新型冠状病毒为例，mRNA疫苗会向我们的细胞发出详细的指令，使其产生独特的「刺突蛋白」。这意味着当我们的免疫系统看到外来的入侵者时，就会在保存mRNA的同时，针对这些蛋白进行破坏。之后，每当我们面对类似病毒时，我们的身体会再次识别出「刺突蛋白」，并以「训练有素的军队」精准地攻击它，来降低感染风险，阻断严重疾病。
　　图示：mRNA的作用。（来源：www.labiotech.eu）
　　mRNA疫苗已经在此次对抗新冠病毒的流行中发挥重要作用，而它的故事却不会随着COVID-19而结束。事实上，它的潜力远远超出了这次流行病的范围。
　　今年，耶鲁大学的一个团队为一项类似的基于RNA的技术申请了专利，用于接种疟疾疫苗（这可能是当今最具破坏性的疾病）。由于mRNA非常容易编辑，辉瑞公司表示，他们正计划用它来对抗季节性流感（因为季节性流感不断变异，每年在世界各地造成数十万人死亡）。
　　去年与辉瑞合作的公司BioNTech也正在开发个性化疗法，将创造与特定肿瘤相关的「按需蛋白质」，以「教导」身体对抗晚期癌症。同时，在小鼠试验中，合成mRNA疗法已被证明可以减缓和逆转多发性硬化症的影响。
　　「我现在比以前更加完全相信，mRNA可以广泛地转化，」BioNTech的首席医疗官Özlem Türeci表示，「原则上，蛋白质能做的一切事情都可以用mRNA来完成。」
　　mRNA的前景从「昂贵的实验室产物」到广泛应用是很迅速的，「对于mRNA来说，这肯定是一场大型出场秀，」美国过敏和传染病研究所疫苗研究中心主任John Mascola说，「在科学的世界里，RNA技术可能是今年最大的事件。之前我们不知道它是否有效，而现在我们知道了。」
　　漫长的突破之路
　　40多年来，合成RNA都没有发挥任何实际作用。1978年，匈牙利Szeged生物研究中心的一名年轻科学家Katalin Karikó，开始了研究合成RNA的想法。20世纪80年代，她离开匈牙利前往美国。在宾夕法尼亚大学，她仍在努力设计「人体不会立即抗拒」的mRNA。因为长久以来她的研究未能吸引政府拨款和大学的支持，她不得不被降职。
　　图示：mRNA专家Katalin Karikó（来源：america.gov）
　　经过十年的配合，Karikó和她的研究伙伴Drew Weissman终于在2000年初取得了突破。为了让合成的mRNA偷偷穿过生物细胞的防御系统，他们意识到，他们必须调整其分子构件之一，即构成RNA链的核苷。「Karikó和Weissman发现，这个解决方案相当于换了一个轮胎，」记者Damian Garde和Jonathan Saltzman在科学网站Stat上写道。
　　在美国，这篇论文引起了一群博士后研究人员、教授和风险投资家的注意。他们成立了一家公司，公司的名字就是modified（修改）和RNA这两个词结合——Moderna（莫德纳）。而在德国，乌古尔-萨欣（Ugur Sahin）和厄兹莱姆-图雷奇（Özlem Türeci）这对有着免疫疗法研究背景的夫妻也看到了其巨大的潜力。他们顺势成立了几家公司，其中一家专注研究基于mRNA的癌症治疗方法，这家公司就是BioNTech。
　　图示：BioNTech创始人Ugur Sahin和Özlem Türeci(来源：www.ft.com)
　　「当我们刚开始的时候，行业内有很多怀疑的声音，因为这是一项新技术，也没有经过国家批准的产品，」Türeci说，「相较其他行业，药物开发受到了政府的高度监管，所以人们并不喜欢偏离他们有经验的道路。」
　　BioNTech和Moderna在没有任何获批产品，即无法直接盈利的情况下坚持了多年，这要感谢慈善家、投资者和其他公司的支持。
　　Moderna与美国国立卫生研究院（NIH）合作，并从国防高级研究计划局（DARPA）获得了数千万美元的资金，用于开发包括寨卡病毒在内的病毒疫苗。2018年，辉瑞公司与BioNTech签署了一项协议，开发针对流感的mRNA疫苗。
　　「这项技术最初吸引我们，是因为其可以被用于流感，它具有很好的研发速度和灵活性，」领导辉瑞病毒疫苗研发项目的Philip Dormitzer说道，「你可以非常迅速地编辑mRNA，这对于像流感这样的病毒来说相当有用。我们每年需要更新两种疫苗，对于北半球和南半球来说都是如此。」
　　当新型冠状病毒爆发时，Moderna和BioNTech已经花了数年时间对他们的技术进行微调。而当疫情蔓延到全世界时，辉瑞和BioNTech准备立即转移，将流感研究方向转向SARS-CoV-2。「这其实是我们的研究人员将流感蛋白换成了冠状病毒刺突蛋白，」Dormitzer说，「事实证明，这并不是一个很大的飞跃。」
　　图示：mRNA针对SARS-CoV-2。(来源：www.asbmb.org)
　　在几十年研究的基础上，科学家们凭借多年的mRNA临床工作，以惊人的速度解开了SARS-CoV-2的谜团。2020年1月11日，中国研究人员公布了该病毒的基因序列，Moderna的mRNA疫苗配方在48小时左右完成。到2月下旬，成批的疫苗已被运往马里兰州贝塞斯达市进行临床试验。特朗普政府的Operation Warp Speed行动也加速了它的研发，该行动向包括Moderna在内的几种候选疫苗投入了数十亿美元。
　　在这一史诗般的完美时机下，mRNA经过约40年的研究徘徊后，终于进入了「应许之地」。科学进步以其典型的双速步伐进行——一直缓慢地前行，然后一下子又突飞猛进。
　　Faster, Faster!
　　「速度」和「敏捷」是mRNA吸引DARPA和辉瑞公司的首要品质。
　　疟疾每年造成40多万人死亡，其中大部分是幼儿。它不是由病毒或细菌引起的，而是由一种属于独立门类的生物体引起的，称为疟原虫。疟原虫有一系列的变形策略来逃避我们的免疫系统。对于大多数疾病，你只需感染一次，就能形成一定的保护能力。但疟疾会动摇我们的细胞防御系统，使其有可能一次又一次地入侵成功。这也使得疟疾很难被接种疫苗，现存的唯一一种疫苗其实也并没有很好的效果。
　　上个月，一种基于RNA的疟疾疫苗获得了专利批准，该疫苗在小鼠身上显示出了希望。「我们多年来一直在研究这种疫苗，但由于新冠疫苗的成功，整个格局在过去6个月里发生了变化，」该疫苗的共同发明人、耶鲁大学医学院的科学家Richard Bucala讲道。
　　疟疾疫苗使用自扩增RNA（self-amplifying RNA），或saRNA，这与Moderna和辉瑞公司使用的mRNA技术有着微妙的区别。新冠疫苗是通过前期注射所有的信使RNA来工作的，但自扩增RNA的设计是为了在我们的细胞内自我复制。这种复制粘贴功能在理论上意味着，每个人只需要极小剂量的疫苗就能有很大的免疫反应。
　　图示：自扩增RNA如何发挥作用。(来源：Cell)
　　「saRNA的复制功能是至关重要的，」Bucala说。「辉瑞和Moderna疫苗需要大量的mRNA，制造成本很高，这也是为什么它进入美国以外的许多国家的速度较慢的原因。而有了saRNA，我们可以注射百分之一的剂量来达到同样的效果。这将使其更容易针对一种广泛的疾病进行规模化。」
　　然后是癌症。科学家们可能永远不会设计出一种针对癌症的单一疫苗，因为癌症不是一种单一的疾病，而是由100多种病症组成的「星座」，我们通常以身体上的发病部位来命名。
　　但是，如果我们能用「自己身体的治疗方法」来应对这几百种癌症，训练身体攻击特定的肿瘤呢？
　　这就是BioNTech的癌症免疫疗法研究背后的思路。它的工作原理是这样的：对于每个癌症患者，BioNTech从肿瘤中提取组织样本，进行基因分析。然后根据该测试，该公司设计了一种单独定制的mRNA疫苗，它可以告诉患者的细胞，去产生与该特定肿瘤的特定突变相关的蛋白质，然后免疫系统就学会了全身搜索并消灭类似的肿瘤细胞。
　　这种分析和设计的循环，与BioNTech和Moderna迅速分析中国科学家对SARS-CoV-2的测序，确定攻击的刺突蛋白，并做出有效的治疗方法并无太大区别。「希望我们能从新冠中学到的关于生产和制造mRNA的一切，可以交叉融合到我们现成的癌症治疗上，」BioNTech的Özlem Türeci讲道。该公司目前正在进行「基本上每一种实体癌」的个性化疫苗的临床试验，这包括黑色素瘤、乳腺癌和卵巢癌。
　　北卡罗来纳大学研究人员在《分子癌症》杂志上发表的一份2021年分析报告指出，癌症治疗方法近年来发展缓慢，但新冠疫苗的突破可能促进癌症疫苗的临床试验。「我们设想在不久的将来，用于癌症免疫治疗的mRNA疫苗将快速推进。」
　　好运来源于努力
　　2020年3月，贝勒医学院的疫苗科学家Peter Hotez并不认为mRNA技术会在与新冠病毒的对抗中起到决定性作用。他把赌注押在制药公司默克公司身上，该公司最近利用一种被称为泡性口炎病毒（VSV）的改良牲畜病毒，开发出了一种成功的埃博拉病毒疫苗。但默克公司在其新技术于临床试验中失败后，停止了其新冠疫苗的生产。
　　Hotez认为默克公司的失败是关于科学的一个重要教训，也是一个关于mRNA的警示。「对一种流行病有效的技术可能不会对下一种流行病有效，在你尝试之前，你不会知道什么是有效的，这就是为什么我说现在称mRNA疫苗为奇迹还为时过早。它们可能对下一个目标不起作用。」
　　即使是mRNA的支持者也承认这一点。「这不是一个万能的子弹，它并不是对所有的事情都完美无缺，」辉瑞的Dormitzer说。他在BioNTech的合作伙伴也同意这一点。「我并不声称mRNA是一切的圣杯，」Türeci说，「我们会发现，对有些疾病mRNA会出奇的成功，有的疾病则不然。但我们要为每一种传染病逐一试验。」
　　也许科学机构会得出结论，这项技术在流行病中得益于一个独特简单的克星。「冠状病毒可能是我们在现代看到的最简单的疫苗目标之一，」Hotez也同意，「目前我们对它所做的一切都很有效。」
　　也许我们很幸运。但运气是准备工作的后期阶段。冠状病毒是一个容易的目标，但只是因为科学让它变得容易。
　　四年前，在阿拉伯半岛和韩国爆发中东呼吸综合征后，来自美国国立卫生研究院、范德堡大学、达特茅斯学院等机构的18位科学家发表了一篇关于冠状病毒最显著特征：刺突蛋白的形状和行为的详细研究。这篇论文解读了病毒的奥秘和弱点，其实早在这个微小的病原体会让整个世界停摆之前，就已经有人针对它研究了。他们在2017年的论文中有预见性地总结道：「我们的研究为基于结构的冠状病毒疫苗设计提供了基础。」
　　如果没有这项「探测工作」，mRNA的迅速突破可能不会发生。
　　今天的疫苗是在科学的成功中锻造出来的，但也是在科学的失败中诞生的。几十年来，研究人员一直在努力设计一种可行的HIV疫苗，许多观察家认为这个领域是一个死胡同。但一篇新的论文认为，这些反复的失败迫使HIV疫苗研究人员将大量的时间和金钱花费在奇怪的、未经证实的疫苗技术上——比如合成mRNA和为强生疫苗提供动力的病毒载体技术。
　　撰写该论文的麻省理工学院经济学家杰弗里-哈里斯（Jeffrey E. Harris）写道：「近90%进入临床试验的新冠疫苗使用了『可以追溯到HIV疫苗试验原型』的技术。」他指出，如果一种HIV疫苗成功了，其背后的公司就会大获全胜，但其实疫苗领域的所有竞争者也都贡献了集体智慧。HIV疫苗接种的多次错误启动，孕育了新技术的爆发，并帮助开创了一个可能的新疫苗黄金时代。
　　进步之树
　　可以称这次破纪录的疫苗研发过程为好运，但我们也可以称它为真正的智慧。
　　「五年前，我们对mRNA还一无所知，」美国国立卫生研究院的Mascola讲道，「而五年后，我们每个人都对它很了解。或许此时此刻，我们正处于对另一种技术的无知状态。这也是为什么mRNA是一个如此美丽的科学故事，这么多的研究人员、慈善家、政府组织和公司，在一项最初应用微乎其微的技术上承担了巨大的风险。」
　　作为科学进步的比喻，我有时会想象一棵树的生命周期。基础科学研究种下了各种各样的种子，其中有些种子完全失败，研究毫无进展；有些种子变成了小灌木，代表研究没有完全失败，但却没有产生什么价值；而有些种子则开花结果，成为高耸入云的大树，结出丰硕的果实。科学家、公司和技术专家摘下这些果实，变成改变我们生活的产品。多年来，mRNA技术看起来就像一棵灌木。而在2020年，它在众目睽睽之下开花结果。
　　图示：小小的种子可以长成参天大树。
　　你无法在某项研究的早期阶段知道，这是一个小水花还是一场革命。即使是一场革命，你也无法知道是什么样的革命。辉瑞公司因为mRNA对流感的潜在作用而踏足mRNA研究，却在对抗完全不同的新冠病毒时创造了历史。这种不确定性的风险，正是当今众多国家应该鼓励基础科学和高度新颖研究的原因。
　　mRNA的胜利，从落后的研究到突破性的技术，不是一个英雄的功劳，而是一群英雄的功劳。
　　如果没有Katalin Karikó为mRNA技术所做的艰苦努力，世界上就没有Moderna和BioNTech；如果没有政府的资助和慈善事业，这两家公司可能会在2020年疫苗成功之前破产；如果没有HIV疫苗研究的失败迫使科学家们在陌生的新领域开辟新的道路，我们可能还对如何使技术发挥作用一无所知；如果没有一个国际科学家团队在几年前解开冠状病毒刺突蛋白的秘密，我们可能还对这种病原体一无所知，更别提设计出疫苗。
　　mRNA技术诞生于许多种子的种下和培育！
　　原文链接：https://www.theatlantic.com/ideas/archive/2021/03/how-mrna-technology-could-change-world/618431/