经验分享药物研发的上市之路

　　我们都知道，药物研发是个投资大、周期长、风险高、回报高的活。一旦药物成功上市，那么回报也是惊人的。业界有个词叫＂重磅炸弹＂指的是年销售１０亿美元以上的药物。跟小析姐一起耐心的看看吧。
　　一个极端的例子是辉瑞已经过了专利保护的降血脂药物立普妥（Lipitor），2010年的全球销售额是101.33亿美元。
　　药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均要花费12年时间，需要投入66.145亿元人民币、7000874个小时、6587个实验、423个研究者，最后得到1个药物。那它都需要哪些过程呢？  ０１临床前研究
　　１、寻找可以开发药物的化合物分子
　　在世界上，可能存在的分子结构数量巨大，比宇宙大爆炸以来流逝的时间秒数还要多。据估计，它们的数量在１０的６０次方左右。无数的分子结构，但是只有极少数可以成为药品。研究人员利用他们的专业知识和先进的科学工具，在实验室里把已知的元素结合到一起，创造出数以千计的新合成化合物。然后，他们对这些化合物进行筛选，找出其中可以开发药物的化合物，即药物靶点的确认。
　　２、寻找最好的化合物
　　在分子水平上对疾病病因的新见解是开始创新战略研究的出发点，这引领了具有选择性作用的新药的产生。一旦靶点被确认，研究人员即设计出开发方案，显示出候选药物是怎样影响着特定的生理结构或生理特性。然后研究者对这些候选药物通过进一步化验或计算机程序进行评估。在这一过程中，候选药物会经常被修改。（这个阶段的工作主要负责对之前选出的可以开发新药的新化合物结构改造和优化）
　　３、活性化合物的筛选
　　不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性，在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。 这些化合物叫先导化合物。得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。这一步工作主　要在细胞实验层面展开。
　　细胞培养同时也存在一个化合物对目标Ａ靶点没有作用，却有可能对其他的Ｂ靶点Ｃ靶点有非常好的活性的情况。
　　４、返回到（２）进行下一步的化合物结构修饰得到活性更好的化合物
　　（２）到（４）这是一个循环，直到我们得到了活性足够理想的化合物。
　　上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。
　　５、开发新疗法：确定药物的有效性与安全性
　　我们需要开发新疗法，测试新化合物的疗效。我们希望治愈严重疾病——至少能够缓解症状。我们希望拯救生命。为达到这些目标，动物实验是必不可少的，即使是在２１世纪。毕竟，许多调查只能在动物身上进行。
　　动物试验例如，通常来说，只有动物实验能够揭示实验药物难以分辨的危险的副作用。换句话说，动物实验为患者的安全提供了保障。评估药物的药理作用，安全性与毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ＡＤＭＥ）。这部分的实验需要在动物层面展开。细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
　　６、制剂的开发
　　总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧。制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。
　　药物剂型的发展经历了五个阶段：
　　第一代（传统剂型）：丸、丹、散、膏等；
　　第二代（常规剂型）：机械化生产的常规制剂；
　　第三代（缓控释剂型）：缓释制剂、控释制剂；
　　第四代（靶向制剂）：靶向给药系统；
　　第五代（时间定时释药剂型）：脉冲式给药系统。
　　后三代是近３０年才发展起来的药物新剂型，也可统称为控释给药系统，其根本目的就是在于提高药物的临床疗效、减少不良反应。 ０２新药临床研究申请
　　当一个化合物通过了临床前试验后，需要向ＦＤＡ提交新药临床研究申请，以便可以将该化合物应用于人体试验。如果在提交申请后３０天内ＦＤＡ没有驳回申请，　那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说　明；新化合物的结构；投药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过机构审评委员会　（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ　Ｒｅｖｉｅｗ　Ｂｏａｒｄ，ＩＲＢ）的审查和通过。每年必须向ＦＤＡ和ＩＲＢ　汇报一次临床试验的进程和结果。
　　０３临床研究
　　一旦候选药物通过初步测试后，它们真正的挑战就开始了。它们必须在临床试验中表明，它们是有效的，并且耐受性良好。
　　１、临床Ｉ期：耐受性和安全性
　　这一阶段的临床试验一般需要征集２０～１００名正常和健康的志愿者进行试验研究。试验的主要目的是提供该药物的安全性资料，包括该药物的安全剂量范围。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。
　　在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。 即在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人），然后仔细监测药物的血液浓度＼排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质。
　　Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行２４小时的密切监护．随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药．通过Ⅰ期临床试验，　还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂量。
　　可见，Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
　　候选药物首先在健康志愿者身上进行安全性和耐受性测试。这些研究配备有专门的医疗设施，确保参与者得到最好的照顾。
　　研究人员可以看到新药在人体内的活动，获得关于药物影响和最适当剂量的初步信息。
　　２、临床ＩＩ期：临床疗效观察
　　这一期的临床试验通常需要征集１００～５００名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。
　　通过Ⅰ期临床研究，在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂理的信息，即药代动力学数据．但是，通常在健康的人体上是不可能证实药　品的治疗作用的。
　　在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验，将给药于少数病人志愿者，然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况。 这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。
　　Ⅱ期临床研究将确定该药缓解关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低，以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。下一个步骤是确定药物的作用机制，也就是证明它是有效的。研究人员与经过仔细分组的患者一起工作，让他们接受一定范围的用药量。这用来确定理想的剂量。参加第二阶段研究的患者由医师调查人员照顾，他们被密切监测，以期尽早识别潜在的风险。
　　３、临床ＩＩＩ期
　　这一期的临床试验通常需　１０００～５０００名临床和住院病人，多在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用　关系。该阶段试验一般采取多中心，安慰剂（或／和有效对照剂）对照和双盲法试验。第三期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。
　　在Ⅰ、Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。只有到现在，开发者才在类似于临床给药的情况下开展涉及到５０００人的大规模试验。
　　这提供了一个药物在临床试验中是如何使用的逼真的画面。这一阶段获得的信息也对在时机成熟时开展药物营销非常重要。上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。能够通过全部３期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到３期临床是一个耗资巨大的过程。
　　４、第四阶段：持续监测
　　甚至在被审批后，药物仍然在专家的监测下。在服药的患者身上观察到的所有副作用都必须被记录下来，并在说明书上列出。
　　０４新药申请
　　在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向ＦＤＡ提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料。通常一份新药申请材料可多达１０００００页，甚至更多！按照法规，ＦＤＡ应在６个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范，因此往往不能在这么短的时间内完成。１９９９年对于单个化学分子药的审评时间平均为　１２．６个月。 ０５药物批准上市
　　一旦ＦＤＡ批准新药申请后，该药物即可正式上市销售，供医生和病人选择。但是还必须定期向ＦＤＡ呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物ＦＤＡ还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。
　　药物上市后监测。主要关注药物在大范围人群应用后的疗效和不良反应监测。药物使用知道（其实就是说明书的增补）需要根据这一阶段的结果来相应修订。这一阶段还会涉及到的一些内容有，药物配伍使用的研究，药物使用禁忌（比如有些药物上市就发现服药期间服用西柚会影响药物的代谢）。
　　如果批准上市的药物在这一阶段被发现之前研究中没有发现的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率之类的，药物还会被监管部门强制要求下架。有的药物甚至才上市一年，由于４期临床评价不好而被迫下架。