OX40靶点研发道阻且长，行则将至

　　OX40（又称CD134）是一类重要的T细胞共刺激分子，是肿瘤坏死因子受体（TNF）超家族中的一员，主要在活化的T细胞上表达。OX40的配体OX40L（又称CD252）以三聚体的形式和3个分子的OX40蛋白结合形成六聚体复合物，从而激活下游NF-κB、PI3K以及AKT等信号通路，进而调控T细胞分裂和存活的基因，以及促进细胞因子基因的转录以及细胞因子受体的表达，对于细胞存活至关重要。
　　OX40/OX40L结构
　　来源：参考1
　　OX40靶点的研发热度最初主要集中在肿瘤领域，开发的是OX40激动剂。其主要原理是OX40信号的传导可以促进常规CD4+和CD8+T细胞存活，增加细胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表达，增强肿瘤特异性效应T细胞免疫反应，从而起到杀灭肿瘤细胞的作用。
　　相反的，阻断OX40与OX40L的结合，可改善自身抗原特异性T细胞反应，从而降低自免疾病的免疫活性。因此，OX40/OX40L抑制剂对于自身免疫性疾病具有治疗潜力。
　　OX40的这种生物学特性，意味着其有望对多种免疫系统疾病带来治疗效果，如肿瘤、器官移植、哮喘、自身免疫性疾病等。目前，关于OX40的药物研发主要聚焦于肿瘤和自免疾病领域。
　　OX40在肿瘤领域的应用
　　上文已经提到，在肿瘤领域，针对OX40的药物开发主要是OX40激动剂，相关机制为OX40 促进活化 T 细胞的增殖并阻止抑制性T细胞的免疫抑制活性。在最初的研发中，由于缺乏有效性等原因，不少制药巨头相继折戟于OX40激动剂的研发。
　　OX40免疫激动剂抗癌作用机理
　　来源：Immunology and Cell Biology (2014) 92, 473–474
　　辉瑞的PF-04518600是一种针对OX40的人源化IgG2单克隆抗体激动剂。在I期、开放标签、剂量递增研究中评估PF-04518600的研究结果显示，PF-04518600在评估的剂量下总体耐受性良好，没有剂量限制性毒性，且治疗相关不良事件大多为1- 2级。然而2019年1月份，辉瑞则宣布终止PF-04518600的研发，具体原因未做披露。
　　同样的还有罗氏的OX40激动剂MOXR0916，由于部分缓解率仅4%（2/51），公司于2019年5月决定终止对MOXR0916的研发工作。GSK的OX40激动剂GSK3174998也因缺乏足够的疗效证据于2021年2月终止研发。
　　不过制药巨头的折戟并未打消大家的积极性，目前仍有10余款OX40激动剂处于临床研发阶段。
　　OX40激动剂全球研发进展
　　根据公开资料整理
　　IBI-101
　　IBI-101是信达生物自主研发的OX40激动剂。临床前研究显示，IBI101能显著增强效应T细胞的活化，并介导调节性T细胞（Treg）的清除，从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用。与已公开的同类靶点抗体相比，IBI101具有更强的活化T细胞能力和抗肿瘤效果。
　　BGB-A445
　　BGB-A445是百济神州自主研发的一款新型OX40激动剂。根据公司披露的资料，BGB-A445与其他所有临床在研OX40 抗体具有差异，其不阻断 OX40/OX40L结合，保持抗原递呈细胞OX40L的信号，在包括 PD-1 耐药模型在内的临床前模型中表现出广泛的单药抗肿瘤疗效。
　　YH-002
　　YH-002是祐和医药自主研发的重组抗OX40人源化单克隆抗体。临床前研究表明，YH002可以与OX40L竞争性的与OX40结合，激活OX40/OX40L及一系列信号通路，促进T细胞的活化和增值。另外，YH002可逆转肿瘤内Treg细胞的免疫抑制作用，包括直接抑制Tregs活化并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）清除，进一步放大T细胞活化效应。YH002具有非常独特的抗原结合表位，使其具有非常优异的免疫激活作用以及良好的安全性。
　　INBRX-106
　　INBRX-106是科望生物从Inhibrx引进的OX40抗体，它是一款靶向激活OX40的六价抗体，具有更强的免疫激活能力，在没有外源性交联的情况下也能强效激活OX40通路。在临床前动物肿瘤模型中，INBRX-106显示出了较好的单药抗肿瘤药效，同时还具有良好的PD-1协同作用。
　　OX40在自身免疫性疾病的应用
　　自身免疫性疾病是OX40的重要应用领域。OX40通过与与OX40L结合导致T细胞活化以及效应功能增强。OX40/OX40L阻断可改善自身抗原特异性T细胞反应并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻断 OX40/OX40L通路对于治疗自身免疫性疾病具有重要意义，目前有多个项目正在临床研发中。
　　OX40抑制剂全球研发进展
　　根据公开资料整理
　　KHK-4083
　　KHK-4083是由协和麒麟和安进公司共同开发的全人源化单抗药物，是一款OX40L抑制剂，其利用协和麒麟公司专有的POTELLIGENT去岩藻糖基化技术生产。POTELLIGENT技术平台通过敲除FUT8（CHO细胞系），去除了IgG糖链中的岩藻糖，在保持细胞稳定性、生长速度等特征的前提下，生产出了可有效增强ADCC的抗体产品。
　　KHK4083作用机理
　　来源：参考2
　　KHK-4083拟开发的适应症为溃疡性结肠炎、特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）。2021年，协和麒麟宣布KHK-4083治疗中重度AD的II期研究成果，数据显示，在第16周时，300mg剂量组的患者湿疹面积严重程度指数（EASI评分）与基线相比降低了61.07%（安慰剂组为15.01%），展现了显著的有效性。
　　INBRX-106
　　KY1005作为一款OX40抑制剂，最初由Kymab公司开发，其适应症为中重度特应性皮炎。2021年，赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab公司，获得了KY1005。目前KY-1005处于临床II期阶段，研究结果尚未公布。
　　INBRX-106
　　IMG-007是创响生物研发的一款新型OX40抑制剂，适应症仍为特应性皮炎。临床前研究表明，MG-007能够以高亲和力与人OX40结合，从而高效阻断其与OX40L的结合，这种阻断作用可以有效降低OX40依赖性下游信号传导和T细胞释放的细胞因子。通过选择关闭OX40+T细胞功能，IMG-007有可能为多种免疫性疾病提供治疗方案。目前IMG-007正在完成I期临床研究。
　　据弗若斯特沙利文数据显示，全球和中国的特应性皮炎市场份额将于2030年分别达到234亿美元和43亿美元，由此可见，OX40市场潜力巨大。现阶段，全球针对OX40靶点的在研管线约50个，但大部分集中于临床前阶段。
　　值得注意的是，作为TNFR超家族成员，OX40靶点抗体自带风险，这类抗体如果引起靶点交联，会在短时内极大的激活T细胞，引起细胞因子风暴，严重时甚至危及生命。因此，如何降低其体内交联风险、如何开展试验对风险进行充分评估等，都是确保OX40抗体成功开发的重点与难点。OX40/OX40L新药研发纵然有很多艰难挑战，但是我们相信，道阻且长，行则将至。
　　参考来源 A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3, 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf； A phase 1 study of KHK4083 in subjects with Atopic Dermatitis. Dec. 3 , 2018 from https://ir.kyowakirin.com/en/library/events/main/03/teaserItems1/0/linkList/00/link/181203_02_KHK4083_en.pdf； https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2021/06/amgen-and-kyowa-kirin-to-jointly-develop-and-commercialize-khk4083-a-phase-3ready-potential-firstinclass-treatment-for-atopic-dermatitis； Saghari M, Gal P, Gilbert S, et al. OX40L Inhibition Suppresses KLH‐driven Immune Responses in Healthy Volunteers: A Randomized Controlled Trial Demonstrating Proof‐of‐Pharmacology for KY1005[J]. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2022, 111(5): 1121-1132.
　　原创作者：微茫