单碳原子从N不饱和酰胺

　　单碳原子从N杂环碳烯转移到，不饱和酰胺
　　文章出处：MiharuKamitani，BuntaNakayasu，HayatoFujimoto，KosukeYasui，TakuyaKodama，MamoruTobisu。Singlecarbonatomtransferto，unsaturatedamidesfromNheterocycliccarbenes。Science2023，379，484488。
　　摘要：有机合成中缺乏单碳原子转移反应，部分原因是在标准液相条件下缺乏原子碳源。谢谢在这里报道N杂环碳烯可以作为原子碳供体通过损失的1，2二亚胺部分。该策略适用于单碳原子向，不饱和酰胺的转移，通过一次操作形成4个单键到一个碳中心，将，不饱和酰胺转化为同源内酰胺。
　　单碳同源反应，即碳链或碳环被一个单碳单元扩展，是多种天然产物、药物和功能材料合成的基础。尽管迄今为止已经开发了几种用于同源反应的C1试剂，但最简单的C1源原子碳还没有在合成环境中转移，因为缺乏在常规溶液相中生成它的实用方法。这样的原子碳源可以在一个碳中心一步形成四个键（图1A）。这种特殊类型的转变以后被称为单碳原子掺杂（SCAD）反应。事实上，据报道，SCAD反应是通过物理方法产生的小有机分子与原子碳的反应，如电弧放电、交叉分子束碰撞和激光光解。例如，电弧生成的碳原子与叔丁基苯（C10H14）反应生成3甲基3苯基1丁烯（C11H14）和1，1二甲基林丹（C11H14），其中四个键在引入的碳周围形成（图1B）。虽然已经对物理生成的碳原子的反应性进行了大量的研究，但由于需要特殊的设备以及裸碳原子极短的寿命，限制了这些方案在实际合成目的中的使用。因此，如果要实现合成上有用的SCAD反应，开发合适的原子碳的合成等价物是必不可少的。事实上，据报道，一些有机分子，如亚硫酸碳和重氮四唑，可以通过热分解或光化学分解生成原子碳（图1C）。然而，在物理方法的情况下，这些分子产生裸原子碳（或相关的高活性碳物种），从而使使用这些分子的SCAD反应无选择性和低产率。二卤代烃可以通过两步序列作为碳原子的等价物。因此，通过二卤环丙烷化，将原子碳整体插入烯烃双键以形成同源的烯，然后对所得的1，1二卤环丙烷进行还原处理是可能的；这一过程被称为DoeringLaFlamme等位基因合成（图1D）。虽然这两步方案代表了正式的SCAD反应，但该方法仅限于合成从1，1二卤环丙烷衍生的化合物。作者在这里报道了N杂环碳烯（NHCs）可以用作原子碳当量，由其与1，2二亚胺连接的非键碳的极限共振结构表示（图1E）。在NHC的作用下，单个碳原子被控制掺杂到，不饱和酰胺中成为可能，其中NHC的2位的碳被并入形成同源的内酰胺，并在一个碳中心形成四个键（图1F）。
　　图1
　　作者之前报道了NHC1催化的TruceSimiles型重排，在该重排中，NHC1通过亲核芳香族取代酰吡啶中间体，介导，不饱和酰胺化合物1a转化为肉桂酸化合物2a（图2a）。在考察NHC结构对该重排反应的影响过程中，作者观测到以NHC2为催化剂时内酰胺化合物3a的生成。当化合物1a用1倍当量的NHC2在氟化铯（CsF）（2倍当量）存在于甲苯中，在160oC下处理12小时时，内酰胺化合物3a的产率为52。通过对化合物1a（C11H13NO）和3a（C12H13NO）分子式的比较，高分辨率质谱（HRMS）证实了SCAD的发生。在该反应中，1，2二亚胺化合物4a也以55的产率生成，这表明NHC2的C2碳作为原子碳当量。进一步筛选NHCs发现，使用N烷基取代衍生物提高了化合物3a的产率，其中环己基取代衍生物NHC5是作者检测的NHCs中最有效的（3a的分离产率为93）（图2B）。至于碱，碳酸钠（Na2CO3）或叔丁醇钠（NaOtBu）的效果要差得多（产率分别为0和15）。当使用预先制备的游离NHC5时，反应也在没有CsF的情况下进行（产率为53）。在较低温度下的反应可以通过延长反应时间实现（在140oC反应24小时的产率为83，在120oC反应72小时的产率为49）。用13C标记在C2位置的NHC5进行化合物1a的反应，得到的3a产物C5位置含有13C，13C核磁共振（NMR）谱证实了这一点（图2C）。这一观测结果明确地证实，被并入化合物3a的碳原子来自NHC5的C2位点。考虑到整个转化过程涉及5个单键（2个CH键和3个CN键）的裂解和5个单键（2个CC键、2个CH键和1个CN键）的形成，在这种条件下，多个事件发生的效率很高。
　　图2
　　这种SCAD反应可用于将各种，不饱和酰胺转化为相应的内酰胺（图3A）。卤素包括溴化物（化合物1b、1c和1d）、氟化物（化合物1e和1j）和氯化物（化合物1f）在这些条件下是兼容的，这使得直接获得含有这些基团的内酰胺成为可能。用X射线晶体学明确地确定了化合物3b的结构。据报道，含有邻位Br基团的酰胺化合物3d在使用N芳基取代NHC时，在Br位点发生SNAr，突出了在反应过程中使用的NHC性质的深刻影响。虽然苯乙烯部分可以对NHCs反应，但化合物1l的反应通过向，不饱和酰胺部分添加NHC选择性地提供了相应的内酰胺化合物3l。除了苯衍生物外，扩展类似物也可以成功地用作迁移芳基，例如形成联苯（化合物3k）、萘（化合物3m）和芴基（化合物3n）取代内酰胺。虽然含有末端烯烃和内部烯烃的底物都没有发生碳原子掺杂反应，但在位置有取代基的烯烃（即图3A中的R’）被发现是相容底物。例如，乙基取代酰胺化合物1o成功地参与了该反应，生成相应的内酰胺化合物3o，产率为81。对于氮上的取代基，一系列基团，如异丙基（化合物3p）、苄基（化合物3q）和对甲氧基苄基（化合物3r）是相容的。这种碳原子掺杂反应操作简单，通过在密封管中加热酰胺化合物1a和商业上可用的NHC5HBF4（HBF4四氟硼酸）和甲苯中的CsF的混合物，可以实现克级合成内酰胺化合物3a（图3B）。虽然内酰胺本身是有价值的基元，但它们也可以通过经典的有机反应进一步衍生成各种有用的化合物。根据所使用的还原剂，吡咯和哌啶可从化合物3a轻易获得。由于化合物3a中与氮原子相连的CH键是相对酸性的，一个额外的取代基可以通过脱质子化烷基化序列很容易地引入到这个位置，例如化合物7的形成。这种SCAD反应也可用于复杂生物活性分子的后期细化（图3C）。氨基葡糖苷酰亚胺（一种芳香化酶抑制剂）的衍生物1s可以以96的产率转化为相应的内酰胺衍生物3s，证明了这种SCAD反应在复杂环境中的实用性。
　　图3
　　酰胺化合物1与NHC反应生成内酰胺化合物3的可能反应途径如图4A所示。该反应由NHC在化合物1上加成1，4引起，随后发生1，2质子移位，形成了ylide中间体I。ylideI作为碳离子等价物，其碳具有足够的亲核性，可以攻击氮上芳香环的ipso碳，从而通过SNAr反应导致1，4芳基迁移。所得到的中间体II含有一个氮阴离子，该阴离子随后在垂坠的咪唑部分上添加，生成螺旋中间体III。据报道，丙烯酰胺衍生物与1，2，4三唑基NHC反应形成了类似的螺旋体化合物。螺旋中间体III随后坍塌生成内酰胺化合物3和1，2二亚胺化合物4，通过羰基和位置的氢正式转移到螺旋碳上，并裂解两个CN键。为了验证ylideI的中间性，作者独立制备了ylideI的质子化形式咪唑盐化合物8，并将其暴露在反应条件下（图4B）。结果，内酰胺3g实际上以34的产率形成（其中66的化合物8被回收），这支持了ylideI参与了这个SCAD过程。为了验证中间体II和III的形成，接下来研究了，不饱和酰胺化合物9与NHC的反应，希望能直接生成类似II的中间体（即II’）并形成内酰胺产物。当化合物9用1倍当量的NHC5处理时，内酰胺化合物10的产率为39（图4C）。这一结果表明，中间体II’参与了化合物9向化合物10的转化，该中间体II’应该是通过NHC加入化合物9，然后进行质子转移形成的。此外，在化合物9的反应中，用NHC2代替NHC5，可得到14的环酰亚胺化合物11和10。这一观测结果支持spiro中间体III’的中间性，该中间体易水解形成化合物11。进行了氘标记实验，以进一步了解螺旋中间体III分解为化合物3和4的机制（图4D）。当酰胺化合物1ad5（其中乙烯基氢和甲基被氘原子标记）暴露在NHC5的典型反应条件下时，同样得到内酰胺3a。虽然氘在相对于氮原子的位置被合并，但氘的含量随着反应的进行而下降，1HNMR谱证实（2小时为58的D，12小时为31的D）。在另一个实验中，当非标记化合物3a、NHC5HBF4和CsF在D2O存在下加热时，氮的位置的氢完全被氘原子取代，从而证明在所使用的反应条件下，该位置的氢氘（HD）交换是快速的。因此，作者得出结论，化合物1a中的乙烯基质子转移到内酰胺化合物3a中的亚甲基上，然后由于与微量内源水的快速HD交换，表观氘含量下降。
　　图4
　　作者在本研究中证明，在合成有机反应中，常见的NHCs可以作为原子碳当量。该策略允许将单个碳原子可伸缩掺杂到，不饱和酰胺中，从而通过在一次操作中形成四个单键来形成同源内酰胺。