国际罕见病日

　　有时候我们描述可爱的孩子时会讲道：大大的眼睛、翘翘的鼻子、脸颊上散在几颗小雀斑，小杭就是这样一个孩子，第一次见到他时他鼻翼子两侧的小雀斑引起了我的注意，他在陌生环境下安静又有点害羞的样子，咋看并没有感觉太多异样，与监护人沟通后才知道他有癫痫病史，智力落后。这次住院是因为小杭偶尔会有血尿，为此他在门诊做了B超。但B超的结果着实吓了所有人一跳，双侧肾脏内有很多团块样瘤。为了明确原因以便更好地照顾，所以来彻底检查并治疗。
　　因为考虑到小杭可能存在包括大脑、肾脏等多个器官的病变，我们安排了头颅、胸部、腹部CT平扫，结果又吓了所有人一跳：脑、肝脏、肾脏、胸椎哪哪都有瘤的影子，这样的结果加上他脸上那奇怪的雀斑：那是一种集中在鼻翼两侧并高出正常皮肤，像小肉瘤一样的雀斑，医学上称之为血管纤维瘤，以及联系到他伴有癫痫、智力低下，一种不祥的预感涌上心头，不错！这些表现都指向了一个可怕的疾病：结节性硬化症！这时，离真像只差一个基因检查了，马上安排了基因检查，果然是TSC2基因变异，小杭确诊了。
　　通知监护人时，大家的心情很沉重，一位年轻的小姐姐听到结节性硬化症这个名词时有些不解，追问我们这是什么病？那这么多占位会造成什么后果？我们告诉她这个病是罕见病，发病率仅16000110000，是一种累及多个系统的常染色体显性遗传病（也就是来自父母任何一方的常染色体的相关基因缺陷便会致病），男女比例差不多。
　　那是否他的父母会有这个病史，如果他父母在的话可以更早得确诊？小姐姐继续问。
　　不一定的，结节性硬化症的致病基因TSC1或TSC2，因为它们是肿瘤抑制基因，当它们功能的缺陷时将导致肿瘤生长，这种缺陷可以由父母一方遗传而来，但也有相当一部分变异是自身突变与父母无关，尤其是TSC2基因，据统计散发的没有家族史的患儿约占23，此外，虽然现在的基因检测技术很成熟，但仍有1015的病例无法发现变异的位点，究其原因可能是变异位于基因深部的内含子、启动子、增强子区域或存在迄今为止未发现的基因。
　　小姐姐一脸的担忧追问道：那小杭的病能治好吗？
　　确实，大家最关心的就是怎么治疗和治疗的效果了。由于瘤体产生后不会自己消失，并且尚无消除瘤体的有效方法，故要在瘤体大规模的出现前及时制止，这才是尽可能地减少疾病对患者生活和寿命影响、降低致残率的关键因素。因此，对于本病早发现早治疗师范重要。目前有许多药物就是针对瘤体生长的药物，如：西罗莫司、依维莫斯，对于已经长出来的瘤体目前也只是对症治疗，包括：1、抗癫痫治疗（常规抗癫痫药物、生酮饮食、外科手术等），2、肿瘤过大可手术切除肿瘤，3、心理治疗以及认知功能康复。
　　小姐姐若有所思地继续追问：那么如何才能早发现呢？
　　结节性硬化症本质上是累及多个脏器的良性错构瘤，包括皮肤、脑、肝、肾、心脏、肺等器官，并表现出相应症状，每个患者的表现轻重不一，皮肤损害通常是最容易发现的第一个表现，结节性硬化症的皮肤损害很有特点：有颜色浅于正常皮肤的白斑，也叫色素脱失斑，约见90以上的患者；也有小杭这样的血管纤维瘤，以及局部皮肤砾石样皮肤增厚，稍高于皮肤的肤色斑块的鲨革斑、前额斑块、甲床下纤维瘤。
　　面部血管纤维瘤
　　前额砾石样斑块
　　色素脱失斑
　　其次，第二个表现就是癫痫，9095的患者具有神经系统、皮肤的病变，神经系统最常见的表现就是癫痫，结节性硬化症导致的癫痫类型通常是难治性癫痫，也就是说需要两个或以上的抗癫痫药物才能控制或不能控制，不幸中的万幸，小杭目前口服一个抗癫痫药就控制了癫痫发作，但也可能随着颅内瘤体的增多，癫痫可能也会难以控制。
　　结节性硬化症中，容易被发现的第三个表现是智力低下或出现自闭症。小杭看上去很乖、安静，但他和别人没有什么交流、互动表现，11岁了不会讲话、不会做一些穿衣、吃饭等力所能及的事情。许多家长会因为孩子这个表现来就诊。
　　最后，前面提到该病除了皮肤，其他脏器亦可引起多发良性肿瘤，如肾脏（血管平滑肌脂肪瘤、良性囊肿、淋巴管瘤）、肝脏（错构瘤）、心脏（横纹肌瘤）、口腔（颌骨囊肿、口腔纤维瘤）、眼睛、肺（淋巴管平滑肌瘤病）、骨骼等，均会引发相应症状：比如说血尿、蛋白尿、肝功能异常、心功能异常等，我们也看到许多因其他脏器疾病就诊他科，最后转诊到神经内科的病人。
　　所以，细心的监护人还是有可能在早期发现部分蛛丝马迹，一旦发现需要尽快来医院就诊，评估病情或制定随访计划。虽然我们在小杭确诊后第一时间用到了抗癫痫药物，但非常可惜的是此时小杭瘤体占位已经太多，而他最后慢慢地失去了行走、活动能力，最后影响了吞咽功能。
　　这是一个悲剧故事，今天分享出来希望各位有家族史的准妈妈、准爸爸要做好专业的产前咨询，优生优育，避免小杭悲剧的重演。每个孩子都是天使，上海市儿童医院神经内科将秉承精益求精的精神，为结节性硬化症的患儿及家庭保驾护航。
　　上海市儿童医院神经内科2017年起开设了结节性硬化症专科门诊（泸定路院区每周四下午），由陈育才、张元凤等专家坐诊，积极开展遗传资料解读、靶向药西罗莫司及内外科结合等方法防治结节性硬化症，并取得一定的成绩。
　　文：神经内科童海燕主治医师袁芳主治医师
　　采编：龚紫兰
　　审核：陈育才田园
　　作者简介
　　童海燕，上海市儿童医院神经内科主治医师。1997年毕业于上海市交通大学附属医学院（上海市第二医科大学）。毕业后即上海市儿童医院工作至今。先后在呼吸科、特需病房担任主治工作，近10年负责福利院弃儿的诊疗工作，有20余年儿内科临床工作经验。
　　袁芳，上海市儿童医院神经内科主治医师，硕士研究生，毕业于上海交通大学医学院，先后发表SCI论文4篇，承担中国抗癫痫协会科研基金1项，参与编著《06岁小儿养育手册》、《基层儿科学》书籍的编著，擅长癫痫、神经免疫相关疾病、抽动障碍等疾病。
　　上海市儿童医院神经内科
　　上海市儿童医院小儿神经内科建于70年代，在国内著名的小儿神经内科专家汪梅先教授指导下发展起来的，现科室带头人：陈育才教授，主任医师、留美医学博士后，美国OSF儿童医院兼职副教授，国际儿童多发性硬化研究小组成员，中国儿童多发性硬化及其相关疾病协作组组长，小儿神经病学和神经遗传学专家，全国优秀博士论文获得者，首次发现了儿童失神癫痫易感致病基因CACNA1H，是该基因的主要贡献者，在癫痫、神经遗传疾病、神经免疫性疾病等方面具有较深的造诣。
　　科室现有正、副主任医师6人，博士2人，硕士10人。牵头成立了中华医学会儿科分会儿童多发性硬化及其相关性疾病协作组，成为协作组领衔单位。
　　主要医疗特色：诊疗儿童神经系统疾病，包括癫痫、癫痫脑病、神经系统遗传代谢性疾病、神经肌病、线粒体脑肌病、神经系统各种急慢性感染、神经精神发育迟缓、中枢神经系统脱髓鞘病、神经免疫性疾病如多发性硬化、重症肌无力、格林巴利综合征、抗NMDA受体脑炎，小儿头痛、抽动障碍以及脑性瘫痪的早期诊断与康复等。
　　神经科成立癫痫中心、SMA诊治中心联盟、儿童神经免疫性疾病诊治中心。开放神经科专病门诊。年门诊量约5万人次，住院病人数约0。5万人次，80患者来自全国各地。
　　近5年来发表SCI文章，累计影响因子大于50分。与国外合作密切，科室聘请美国UniversityofVirginia大学终身教授美国著名的小儿神经教授WilliamDavisParker、美国OSF儿童医院神经科主任刘钊教授为顾问，指导临床和科研工作。