总编专栏糖尿病诊疗思维的变迁实践探索和展望

　　文章来源：中华糖尿病杂志，2022，14（5）：413415
　　作者：翁建平
　　单位：中国科学技术大学附属第一医院内分泌科中国科学技术大学内分泌代谢病研究所中国科学院临床研究医院（合肥）
　　摘要
　　糖尿病以血糖升高为基本特征，受内外环境多因素影响，其临床表现和病理生理改变呈多维度变化和高度异质性。植根于既定的以血糖为中心的思想已与近年循证医学证据体现的2型糖尿病的诊疗需求不同。理解2型糖尿病的病理生理机制，类比于控制论中黑箱方法的实施，但目前在阐明黑箱并实现精准模型预测前仍有许多悬而未决的问题亟需解决。
　　科学知识的产生经历了从荒蛮无知到博物学、生物学、现代生命科学的曲折过程。随着科学理念和技术的更新，人类关于疾病诊疗的思维方式也随之动态变化，进而实现学科阶段性、革命性和创新性发展。换言之，有什么样的认识（科学）和手段（技术）就有什么样的变革。在不同的历史时期，科学家们对糖尿病这个客体的认识也遵循着这一规律。
　　人类对于生命现象的认识，最早都是从对生命体的宏观观察、表观描述而获得的经验性逻辑总结，在对糖尿病的认识上亦不例外。糖尿病最早于古埃及莎草、古印度、古希腊、古罗马和古中国的描述，都是血糖升高所带来的高渗消耗（多饮、多食、多尿、体重下降等）临床症状群，并非其疾病的本质。然而，高血糖并不能充分定义或完全等同于糖尿病，其仅仅能反映存在高血糖症。及至1921至1922年胰岛素被发现并用于临床治疗，HaroldHimsworth于1936年对胰岛素的治疗反应成为糖尿病分型的最早依据。随着葡萄糖定量测定技术的进步，目前糖尿病诊断主要依靠的是特定时间点或时间段血糖值的阈值结合高血糖症状来诊断糖尿病。而诊断糖尿病的血糖数值切点来自糖尿病特征性的视网膜病变发生的拐点。
　　从症状体征描述而言，糖尿病更多属于今天以免疫介导为主要病理生理机制、以胰岛功能衰竭为主要临床矛盾的1型糖尿病；而诊断糖尿病血糖切点的科学依据，则来自2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）高危人群。这些人群不可避免地从胰岛素抵抗开始，以胰岛功能衰竭发病。T2DM实际上是一组以全身胰岛素抵抗和能量处置不及为主要矛盾、合并多种代谢紊乱的疾病群，其发生和发展是一个动态的过程。在其临床本质被洞悉前，全身或局部胰岛素抵抗、复杂的代谢紊乱状态（高脂血症、高胰岛素血症以及自身免疫炎症状态等）可能贡献更大，尽管这些代谢紊乱之间的时序逻辑关系当前仍不清楚。因此，以远期预后主要是视网膜病变确定的血糖阈值作为具有高度异质性的糖尿病的诊断依据，并据此开始预防及筛查诊治其他糖尿病相关并发症似乎并不合适。
　　部分基于分子生物学手段确诊的极少数以血糖升高为主要表现的单基因糖尿病人群，如葡萄糖激酶基因杂合突变的青少年起病的成人型糖尿病（MODY2）通常不合并典型糖尿病人群的长期血管并发症；而同样以血糖升高定义的妊娠糖尿病或糖尿病合并妊娠，其主要矛盾并不在于血管病变，而在于短期母婴结局和可能的长期血糖血管预后。继发性糖尿病指的是一类由特定疾病或药物等相关因素引起，其血糖升高可达至糖尿病诊断标准的糖尿病类型。实际上，部分该类患者的糖代谢紊乱在停用药物或者在原发性疾病缓解后可得到纠正甚至缓解，其随后的病理生理发展与真正的糖尿病亦有本质上的差异；因此，将继发性糖尿病的疾病分型定义改为继发性高血糖症更为合理，相信未来分型时会调整。此外，植根于既定的以血糖为中心的思想，与疾病的发病机制、病理生理过程和疾病结局有所不同，尤其是与当前患病人数众多且呈逐年增长趋势的T2DM诊断治疗需求不同。可以说高血糖（或高血糖症）仅仅是临床表型之一，类似于兄弟学科的头痛待查、腹痛待查，需要我们结合其他临床变量，进一步细分诊断以提供精准的治疗方案。
　　正如1988年GeraldReaven提出的X综合征中，血糖、血脂、血压、增重、脂肪肝等之间的特定关系如何？糖尿病疾病结局中大血管疾病到底扮演什么角色？以心血管获益幅度定义降糖药物是否合适？如果不是，那又能够以什么来定义呢？近30年内，国内外有关T2DM的研究取得了重大进展，尤其是发现一些独立于降糖作用以外具有明确心肾保护作用的药物。许多大型临床研究的良好结果使得人们对糖尿病及其相关并发症的治疗理念和行为产生重大的转变，亦从另一个角度印证了单纯以血糖为目标来定义和管理T2DM，在临床诊疗上必然会带来更多的问题。这些现象是药物的多效性所致，抑或糖尿病自身的定义亟待修订？以纠正糖代谢为中心的诊疗策略和理论体系，既不能独立判断病因，也缺少充分的病理生理学信息，更不能给予临床指导和预后判断；渐次被血糖联合其他变量进行诊断、以改善长期预后为目的的治疗思路替代，进而产生了疾病分型概念的动摇。
　　理解具有高度异质性的血糖水平调控机制，类比于控制论中黑箱方法的实施。简单而言，黑箱概念是通过对系统的外部行为的分析来探求其内部结构的方法，亦可认为是从系统的输入输出状况来获取系统内部信息的方法。将研究对象视为一个整体，将其相对地从环境中孤立出来，以代谢紊乱相关划定研究对象与周围环境的边界。正常饮食摄入、经肠道静脉营养作为输入变量，血糖水平作为输出变量，机体调控机制作为黑箱。调控机制主要包括能量处置（短期内主要碳水化合物）、能量经胰岛素及其他机制的调控过程。
　　此处，T2DM的异质性体现在即使是同一个人，处于不同的发病阶段，其内在的病理生理过程也在发生变化。既往关于糖尿病的研究策略，从某种意义上来说，其证据来源相关的传统的生物学数据库和循证医学都是建立在群体样本和统计学的基础之上，是典型的非个体化研究模式；而随着生命科学研究进入后基因时代，其多阶段数字化数据转型策略所带来的大数据驱动研究模式亦为糖尿病这个黑箱的考察带来了新的机遇，对个体了解疾病本质和确定治疗方案提供可能。
　　2018年瑞典科学家纳入新诊断或病程1年以内的成年患者，以发病年龄、体重、C肽水平（反映胰岛分泌胰岛素的能力和潜力）、胰岛自身抗体等6项临床易获得指标，最终确定出5种糖尿病亚组，包括严重胰岛素缺乏型糖尿病、严重胰岛素抵抗型糖尿病、轻度年龄相关性糖尿病、轻度肥胖相关糖尿病和严重自身免疫性糖尿病。不同的亚型存在明显的临床特征差异和不同的并发症风险，且该分型方法在不同地区和种群中均得到验证，进一步提示此分型可靠，为深入了解糖尿病的发展提供了新的视角，有助于完成具有临床指导价值的患者分层。同样的，1型糖尿病也被分为不同的亚组。
　　尽管如此，当前对于黑箱的考察仍面临着较大的挑战，阐明黑箱并实现精准模型预测前仍需解决许多悬而未决的问题，其中包括所选择的特征变量是否精确和准确以及是否有重要变量被遗漏。实际上，在糖尿病的病理生理发展过程中，起着重要作用的胰岛素的代谢去向是一个很值得思考的问题。为什么体内分泌的胰岛素的清除先从肝循环开始，且肝循环清除占主导作用（5080），而非直接到体循环？倘若肝内或其他靶器官清除胰岛素的能力本身存在较大的种族异质性或受环境影响较大，抑或是肝脏本身疾病所带来的清除率减少，进而导致高胰岛素血症及其他并发症的发生发展，其诊疗策略应是从源头上处理相关靶器官（例如肝脏）的问题而非处理单纯的显而易见的血糖症状。近日亦有日本科学家在新诊断的T2DM患者中发现存在一类以胰岛素清除率升高为病理生理学特征的新亚型，他们通常不胖，细胞胰岛素分泌功能良好，胰岛素敏感性甚至更好，但胰岛素水平更低、空腹血糖更高。考虑当前科学技术的发展并未能清晰地反映其清除情况（包括肝内和肝外），其测量指标的可靠性和准确性仍需更多的证据阐明，但其新变量的发现亦可能为T2DM的精准诊疗理念和策略带来改变。
　　在当前疫情下，从源头上预防和控制重大疾病，实现从治病为中心转向以健康为中心显得尤为重要。随着对糖尿病本质认识的加深，如今占据着主导地位的单一学科诊疗思路必将被颠覆。精准医学计划作为人类基因组计划的续集，是许多国家当前的科技竞争的战略制高点。以国内科学家团队布局的人类表型组国家大科学计划也可能进一步推动糖尿病的精准治疗，包括基于患者遗传背景和环境暴露（本底色），综合是否合并严重胰岛素缺乏抵抗、是否明确病因（免疫、遗传、化学药物等）、起病特点、对未来临床结局相对绝对风险的预测评估等因素（染色调色）。
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