技术封锁，生物科技内循环

　　当大部分创新药企都在秀出自己丰厚的现金储备，以示足以度过寒冬时，有一家却刻意隐晦。
　　中国生物制药截至6月30日，现金及银行结余77.68亿元，但深挖资产负债表，现金储备实则达到263.49亿元，另有权益投资19.45亿元。低调是因为持有北京科兴中维15.03%股权，新冠疫苗2021年为公司带来136.3亿元盈利。
　　正值美股生物科技寒潮，中国生物制药进场捡货，拟以1.61亿美元白菜价收购F-star，获得双抗技术平台，本周五却突生变数，被CFIUS延长审查。
　　凯莱英拟以5794万美元收购Snapdragon，布局海外小分子CDMO，9月9日也被CFIUS终止。
　　美国在生物科技领域的封锁大幕徐徐开启。
　　海外并购遇阻，国内的并购生态也未成熟。国内生物科技要形成正常的新陈代谢（退出）通道，需要30%以上Biotech市值低于10亿元。
　　01
　　创新药也卡脖子
　　拜登最近很忙，9月15日签署行政命令，要求CFIUS(美国外资投资委员会)，加强审查某些影响美国国家安全的特定交易，尤其是来自＂竞争或敌对国家＂的资金，对美国在技术领先地位方面构成的国安风险，包括微电子、人工智能、生物技术和生物制造、量子计算、先进清洁能源和气候适应技术产业。
　　收购公司受限制，是否会蔓延到管线、技术的授权引进？可能性很小。
　　创新药前沿领域也存在西方专利壁垒卡脖子的问题。
　　Arbutus是LNP递送技术的开山鼻祖，持有的US8058069号美国专利和CN102119217B中国专利对LNP组合物的组份及其配比进行全面保护，几乎覆盖了所有阳离子脂质、mRNA和mRNA-LNP组合物，在2029年专利到期之前，
　　需绕道选择不同成分，具有一定难度。
　　小核酸药物企业圣诺医药的多肽纳米颗粒(PNP)递送平台，是一个建立在马里兰大学医学院教授James Mixson博士所授权技术之上的增强型递送平台。另一家小核酸药物企业瑞博生物，2013年与美国Life Technologies Corporation就新一代小核酸递送技术达成专利转让协议，获得该技术在中国的研发和生产的独占许可权利。Life Technologies曾是全球最大的生物技术企业（后被ThermoFisher公司收购），也是小核酸递送技术领域的先行者，其体内、体外核酸递送试剂占到国际小核酸转染市场的70%。
　　在商业化热度更高的ADC药物领域，Synaffix的技术平台已授权给国内多家创新药企，其HydraSpace和GlycoConnect技术是ADC药物生产技术的基石。2019年，乐普生物子公司上海美雅珂以1.25亿美元，获得Synaffix旗下GlycoConnect和HydraSpace两项抗体偶联药物（ADC）专利技术的非排他性权益。2021年6月，信达生物与Synaffix签订一项非排他性的、针对特定靶点的许可协议，以快速基于一款自有抗体开发具有同类最优潜力的ADC候选分子。2021年7月，普方生物与Synaffix签署一份非排他性的许可协议，达成价值2.46亿美元的ADC药物合作。
　　资料来源：纳斯达克，公司官网，中信建投
　　02
　　Biotech三种未来
　　凯莱英求而不得的Snapdragon，在创新药及API生产中应用连续性技术的尖端技术。凯莱英原计划通过Snapdragon与公司美国波士顿研发中心形成协同，提升覆盖大制药公司和Biotech的服务能力。
　　中国生物制药看中的F-star，具有超级性价比，使用四价（2+2）双特异性抗体，能够同时靶向两种不同的抗原，并有5款临床阶段产品，包括LAG-3/PD-L1双抗FS118、CD137/PD-L1双抗FS222、OX40/CD137双抗FS120，其中，核心产品FS118治疗头颈癌、NSCLC和DLBDCL进入临床II期。而去年5月，BMS引进Agenus还未提交IND的TIGIT双抗，将支付2亿美元的预付款和最高达13.6亿美元的开发、监管和商业里程碑付款。
　　6月23日，收购公告一出，F-star股价上涨59.8%，此前市值还不到9000万美元。
　　向国内Biotech出售管线的多家美股Biotech，最新市值也低于1亿美元。BioLineRx向劲方医药License out全球第二款CXCR4拮抗剂，市值7374万美元。LogicBio向北海康成授权基因技术平台，市值1203万美元，Kazia向先声药业License out高效血脑屏障穿透性的PI3K/mTOR通路抑制剂，市值2140万美元，Ambrx向新码生物License out两款核心产品ARX788（HER2 ADC）、ARX305（CD70 ADC），市值4673万美元。
　　如果没有CFIUS手持保护主义大棒，中国一家中型药企有能力一口吃下以上4家Biotech，总花费不到3亿美元。
　　市值下沉的结构，可降低大鱼吃小鱼的门槛，促进生物科技生态的新陈代谢。迭代式、跃迁式创新由小药企来承担，试错成本最低，而大药企某种程度成为投资和商业转化平台，有利于整个创新体系的平稳输出。
　　如今外购之路几乎被堵死，是否能实现生物科技的内循环？
　　我们先来看美股生物科技树立的参照系。
　　中信建投医药对2004-2018年间通过纳斯达克IPO上市的Biotech/Biopharma的424家样本公司进行分析，呈现4个重要特点。
　　225家企业仍旧存续，占比53.1%，另有接近半数消失。
　　175家被收购/合并，占比41.3%，退出的主要通道是并购，退市、破产仅占极低比例。
　　存续企业中，有84家市值小于1亿美元（截至8月9日），占比37.3%，仅有9家市值超过50亿美元，占比4%。消失企业中，也有部分市值小于1亿美元。
　　2004-2016年上市的316家Biotech，存活能超过10年的公司仅36家，占比11.4%。
　　美股Biotech原发创新能力更强，市值下沉得更低，LNP递送技术创始者Arbutus市值仅有3.33亿美元。相比之下，国内未盈利生物科技是享受溢价的，港股18A公司并不便宜，至今没有一家被收购/合并，或者退市、破产，市值低于10亿港币的也屈指可数。
　　国内生物科技还没有开启新陈代谢，但该走的路还是要走，内部并购、循环也将开动。参照美股，可以展望三个规律：
　　1、30%以上Biotech市值将小于10亿港币。
　　2、10%左右Biotech存活将超过10年。
　　3、退出的主要通道是并购。
　　在从Biotech到Bigpharma跃升的过程中，美股高市值高回报企业代表有安进（1983年IPO，累计涨幅87364%）、再生元（1991年IPO，累计涨幅2816%）、吉利德（1992年IPO，累计涨幅17009%）。
　　虽然创新的代价是沉重的，但创新药企也蕴藏着最大的弹性和惊喜。