速递治愈乙肝新希望？创新疗法有望终止病毒复制，实验结果积极

　　药明康德内容团队编辑
　　BeamTherapeutics今日宣布其所开发的多重碱基编辑平台最新临床前积极数据。结果显示，此平台可显著减少乙肝病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）等病毒生物标志物水平，并在活体模型中可避免乙肝病毒复制及病毒量的上升，具潜力成为治愈乙肝的新型疗法。详细研究数据发表在2022年国际乙型肝炎病毒会议当中。
　　乙肝病毒可造成严重的肝脏感染并造成慢性疾病，增加罹患像是肝硬化、肝衰竭或肝癌等危及生命情形的风险。乙肝病毒会在患者肝细胞内的细胞核中产生一种独特、游离的共价闭合环状DNA（cccDNA），这是病毒进行复制时的模板，因此病患cccDNA的含量成为乙肝病患治疗与病情评估的一项重要指标。乙肝病毒DNA还能整合到细胞的基因组中，并成为生成乙肝表面抗原的源泉之一。目前的肝治疗方式可以限制乙肝病毒的复制，但无法清除这些乙肝基因组成分，这是导致病毒重复感染与复发的原因，也是乙肝治疗时所面对的挑战。
　　碱基编辑是一种在不引发DNA双链断裂的情形下，以直接、不可逆的方式改变特定DNA碱基的科技。胞嘧啶碱基编辑器（CBE）可在人体基因组内的乙肝病毒DNA以及游离的cccDNA多个位点进行编辑，精确地在病毒基因组中植入永久的终止密码子（stopcodon）序列。与造成双链DNA断裂的核酸酶编辑系统相较，碱基编辑可以在避免染色体重组风险下，停止病毒基因的表达。
　　碱基编辑疗法功能性治愈乙肝的策略（图片来源：Beam公司官网）
　　这次所公布的数据是建立于之前的实验数据之上，即Beam所开发的胞嘧啶碱基编辑器，可在体外成功在乙肝病毒DNA中植入终止密码子，造成乙肝相关病毒生物标志物含量大幅下降（包含HBsAg、HBeAg、HBVDNA、3。5kbRNA）。基于这些发现，Beam进一步使用乙肝病毒小鼠模型，将1或2剂的胞嘧啶碱基编辑器通过脂质纳米微粒（LNP）送入小鼠体内，并以抗病毒药物entecavir作为对照组来检视治疗乙肝的疗效。
　　数据分析显示，此两种剂量的碱基编辑疗法可以引起持续2log10IUml乙肝病毒表面抗原的下降，而在对照组中则没有观察到有意义的变化。此外，此碱基编辑疗法亦可达成持续性的的血清乙肝病毒DNA含量下降（3log10拷贝数毫升），并且没有观察到病毒水平反弹的情形。另一方面，对照组小鼠在接受疗法时可观察到血清病毒DNA含量下降的情形，但在停药后病毒DNA含量亦随之回升。根据新闻稿，这些发现显示碱基编辑疗法具有潜力，通过植入突变来避免乙肝病毒复制与相关病毒蛋白表达，进而达到cccDNA与乙肝病毒DNA永久失活的治疗目的。
　　碱基编辑疗法显著降低HBsAg和血清乙肝病毒DNA水平（图片来源：Beam公司官网）
　　慢性乙肝感染仍是全球健康的重要问题。尽管有抗病毒药物的存在，对于能够避免病毒复制与减少病毒蛋白表达量的疗法仍有着显著需求，Beam的总裁兼首席科学官GiuseppeCiaramella博士说道，我们非常兴奋能够与大家分享此新数据。这些数据首次显示，多重碱基编辑疗法能够针对造成乙肝病毒感染的驱动因素进行治疗。通过避免病毒复制与停止病毒蛋白表达，这项疗法具有潜力治愈全球数百万计的乙肝患者。我们期待在接续其他的临床前研究中进一步探索此疗法的功用。
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　　参考资料：
　　〔1〕BeamTherapeuticsPresentsFirstInVivoDataDemonstratingPotentialofMultiplexBaseEditingApproachtoTargetDiseaseDriversofChronicHepatitisBInfection。RetrievedSeptember19，2022fromhttps：investors。beamtx。comnewsreleasesnewsreleasedetailsbeamtherapeuticspresentsfirstvivodatademonstrating