身高遗传起多大作用？有办法突破遗传吗？

　　导读
　　在小儿内分泌门诊，经常有家长问：人的身高是由什么决定的呢？我和我老公都不高，孩子现在也不高，可否改变遗传？孩子每年都看医生，也做好饮食、运动、睡眠和心理等工作，为啥还是只能达到遗传身高？人的身高，遗传究竟起多大作用？我每年都带孩子看身高，就是希望能突破遗传……那么，我们究竟能否突破遗传呢？
　　目 录
　　人的身高 70% 是由遗传决定的？
　　多少基因与身高有关？
　　身高是遗传因素和环境因素的总和GIANT 研究：迄今为止最大的身高遗传研究身高因人而异，遗传和营养是关键因素人的身高，遗传起多大作用？
　　如何计算改善环境因素能增加多少身高？
　　是否意味着，遗传之外的所有努力都是徒劳？
　　一
　　人的身高 70% 是由遗传决定的？
　　在很多正式和非正式的场合，我都听到一样的声音，「人的身高 70% 是由遗传决定的」。但是，从来没有哪位主任或专家，会解释说这个 70% 是怎么来的，也从来没有看到该数据研究的出处。70%？确定吗？为什么不是 60%，或者 80%？70% 是怎么来的？难道是＂三分天注定，七分靠打拼＂的反话？
　　读书人有个毛病，就是喜欢较真，很遗憾，我也是。熟悉我的读者都知道，我科普文章的观点，多数都有权威出处，绝不仅仅是我的个人看法（ 除非单独说明  ）。此外，文章中重要的数字，一定会有出处。这样做的目的，是为了最大程度避免由于个人偏见，而给读者传递错误的医学信息 。
　　但是，不得不承认，在人身高多大程度由遗传决定这个问题上面，＂70% 由遗传决定＂是来自于前辈的无数次＂教导＂，还真从没有较真过。今天，我们就一起来较真一下这个话题。为什么要较真？因为这个问题很重要，如果身高完全由遗传决定，那我们就没必要挣扎，干脆躺平算了；如果医学干预不能改变遗传，我们又何必增加用药风险？
　　二
　　多少基因与身高有关？
　　一些罕见的基因变异对身高产生显著的影响，例如 FGFR3 基因变异会导致软骨发育不全，这是一种以身材矮小、四肢短小为特征的罕见疾病；SHOX 基因外显子缺失也会导致身材矮小；特纳综合征（45,X）也会导致身材矮小，是人类唯一可以存或的染色体单体综合征，外观表型为女性，但染色体比正常女性少了一条 X 染色体，该综合征身材矮小可能与 SHOX 单倍体剂量不足有关；此外，Prader-Willi 综合征、Russell-Silver 综合征、3M 综合征、Noonan 综合征也会导致严重的身材矮小……
　　对于大多数健康个体来说（ 理解为＂健康矮＂或＂自然矮＂  ），身高在很大程度上由基因变异的组合控制的（即，多基因遗传  ），每种基因变异对身高的影响都比较温和 。 目前，已经发现了 700 多个这样的基因变异和身高有关 ， 预计还会有更多的基因变异有待鉴定。
　　对于病理性身材矮小的个体来说（ 理解为＂生病矮＂  ），除了 FGFR3 基因，研究人员还发现了数百个与罕见疾病有关的其他基因，这些基因对身高有极端影响 。 这些基因包括 FBN1 基因(肩峰发育不良、脑发育不良、马凡综合征)、GH1 基因(孤立性生长激素缺乏症)、EVC (Ellis-van Creveld 综合征)、Weyers 肢端面部发育不良和 GPC3 基因 (Simpson-Golabi-Behmel 综合征)等等。
　　如果有这些基因突变，身高不会遵循遗传靶身高的规律，身材会非常矮小。 通过研究这些基因的突变对身高的显著影响，科学家们能更好地理解影响正常身高的基因之间复杂的相互作用。
　　身高属于多基因遗传。父母高，孩子也会相应高一些；父母矮，孩子也会相应矮一些；父母一高一矮，那就要看谁的基因占优势了，孩子可能高，可能矮，也可能身高中等。那么，如何根据父母的身高，计算出孩子成年后的身高呢？即遗传靶身高的计算，公式如下：
　　我们临床上呢，多用第一个公式，即  CMH 法 ：举个例子，父亲身高 173cm，母亲身高 160cm，那儿子的遗传靶身高=（173+160+13）/2±5cm = 173±5cm，也就是儿子的成年终身高在 168~178cm 都属于在遗传范围内。  女儿的遗传靶身高在=（173+160-13）/2±5cm = 160±5cm，也就是女儿成年终身高在 155~165cm 之间都属于在遗传范围内。
　　三
　　身高是遗传因素和环境因素的总和
　　但是，需要强调的是，由于身高是由多个基因变异决定的( 即，多基因遗传  )，所以很难准确预测一个孩子的身高。从父母那里遗传的这些变异，有助于解释为什么孩子们通常会长得差不多和父母一样高，但变异的不同组合可能导致兄弟姐妹的身高不同。 身高受其他生物机制(如激素  )的影响，这些机制也可能由遗传决定，尽管这些机制的作用尚未完全了解。
　　除了遗传和生物决定因素外，身高还受环境因素的影响，包括母亲在怀孕期间的营养状况、是否吸烟，以及是否接触有害物质。此外， 生后的营养和社会心理因素也可能对儿童身高有影响。 一个营养良好、健康和活跃的儿童，成年后可能比一个饮食不良、患有传染病或卫生保健不足的儿童要高。诸如收入、教育和职业等社会经济因素也会影响身高。
　　在某些情况下，种族因素对成年人的身高也有影响，但对移民家庭的研究表明，移民到一个能更好地获得营养食物、医疗保健和就业机会的国家，会对下一代的身高产生重大影响。这表明， 种族间身高的一些差异可以用非遗传因素来解释。
　　四
　　GIANT 研究：迄今为止最大的身高遗传研究
　　这是迄今为止规模最大的全基因组关联研究(GWAS)，涉及 300 多个机构和 25 万多名研究对象，其影响身高的已知基因区域数量约为 400 多个。这项由国际人体测量特征遗传调查联盟(GIANT)开展的研究，让人们对身高生物学有了更好的了解，并为研究由许多常见基因变化共同作用引起的特征和疾病提供了一个模型。该研究结果于 2014 年 10 月 5 日，由 Nature Genetics 在线发表。
　　＂身高几乎完全由基因决定，但我们早期的研究只能解释这种基因影响的 10% 左右，＂ 乔尔·赫希霍恩说，他是波士顿儿童医院、麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的医学博士，也是 GIANT 联盟的领导人和这项研究的高级联合研究员。＂现在，通过将参与我们研究的人数翻倍，我们对常见的基因变异如何影响身高有了更全面的了解——有多少基因变异，以及它们对身高的影响有多大。＂
　　数百名 GIANT 研究人员分析了来自 253,288 人（25 万）的基因组数据。他们检查了大约 200 万个常见的基因变异。从这个基因库中，他们确定了 697 个变异(在 424 个基因区域)与身高有关，这是迄今为止与任何性状或疾病相关的最大数量。
　　研究报告的第一作者之一、波士顿儿童医院、布罗德研究所和塔尔图大学(爱沙尼亚)的托努·埃斯科博士说：＂我们现在可以解释身高遗传因素的 20%，而以前只有 12%。＂
　　通过研究身高，了解人体如何通过多基因影响某个形状。 身高很容易测量，估计 80% 的身高变异是遗传的 （前提条件：在营养充足及医疗保障完善的发达国家，健康个体）  。
　　此前的大规模全基因组关联研究(GWAS)表明，大量基因影响身高，并表明 大多数遗传力来自常见的遗传变异，而不是罕见的遗传变异。前者影响正常人群的身高，后者除了影响身高之外，还会导致疾病。 由于样本量还不足以得出明确的结论，GIANT 团队建立了迄今为止最大的样本量。
　　英国埃克塞特大学的高级研究员 Timothy Frayling 博士说：＂2007 年，我们发表了第一篇论文，第一个确定了影响身高的基因，现在 我们已经确定了近 700 个与决定身高有关的遗传变异。 ＂
　　他们还发现的许多基因很可能是骨骼生长的重要调控因子，有些可能还会导致不明原因的儿童骨骼生长异常综合征。例如，众所周知，mTOR 基因与细胞生长有关，但此前并未与人类骨骼生长联系起来。其他被证实重要的基因包括胶原蛋白(骨 骼的一种成分  )和硫酸软骨素(软骨的一种成分  )代谢相关的基因，以及生长板(长骨末端附近的生长组织区域  )中活跃的基因网络。
　　五
　　身高因人而异，遗传和营养是关键因素
　　据报道，世界上最高的人身高 2.72 米(Robert Wadlow)，而最矮的人只有 67 厘米(26 英寸)。有人认为身高是不可改变的，这是由我们受孕时的基因构成决定的。毕竟，高大的父母通常会生出高大的孩子，反之亦然。
　　来自澳大利亚昆士兰大学的遗传学专家 Peter Visscher 教授说： ＂有很多证据表明，随着国家工业化，变得更富有，身高会随着时间的推移而增加，而这种变化一定是环境因素造成的，因为遗传因素不会在短时间内(例如几十年)发生变化。＂ 他接着说，＂可能的特定环境因素是丰富的食物和更好的医疗保健。＂
　　多个案例研究都强调了饮食如何影响身高。意大利梅西纳大学的遗传学专家萨维里奥·阿尔贝蒂(Saverio Alberti)教授说：＂1944 年荷兰饥荒期间新生儿的身高可能是一个合适的例子。在这场饥荒中出生或长大的孩子比当时荷兰人的平均身高要矮 4 厘米。＂
　　人们普遍认为，大约 80% 的身高受遗传影响。 你的 DNA 决定了你的最大潜在身高，而环境因素决定了你是否达到了这个最大值。 因此，在儿童普遍营养不良的国家，仅从基因来预测身高是很困难的。另一方面，在营养充足的国家，利用基因预测身高是可能的，最接近 3cm。
　　六
　　人的身高，遗传起多大作用？
　　这个问题可以被改写为：＂有多少身高差异(个体间的差异)是由基因影响引起的，又有多少是由营养影响引起的？＂这个问题的简单答案是， 大约 60% 到 80% 的个体身高差异是由遗传因素决定的，而 20% 到 40% 可以归因于环境影响，主要是营养和疾病 （其他因素影响小）  。
　　人的身高是一种数量性状，即一种由多种基因和环境因素控制的数量性状。许多研究估计了人类身高的遗传性。通常，这些研究通过估计亲戚之间的相似程度来确定遗传力。人们可以通过将亲属(双胞胎、兄弟姐妹、父母和后代)的遗传相似性与身高相似性联系起来，将遗传效应与环境效应区分开来。
　　为了准确地测量基因相似性，我们可以测量他们共有的基因标记的数量。例如，澳大利亚昆士兰医学研究所(Queensland Institute of Medical Research)的 Peter M. Visscher 最近报告称， 根据 3375 对澳大利亚双胞胎和兄弟姐妹的研究，身高的遗传率为 80%。 这一估计被认为是不偏不倚的，因为它是基于大量的双胞胎和兄弟姐妹人口以及对基因标记的广泛调查。
　　在美国，白人男性的身高遗传率估计为 80%。 这些估计得到了另一项对 8798 对芬兰 双胞胎的研究的有力支持，在这项研究中，男性的遗传率为 78%，女性为 75%。 其他研究表明，白人的身高遗传率甚至高于 80%。
　　然而，由于不同种族的人口具有不同的遗传背景和不同的生活环境，身高遗传力在不同的地区和种族存在差异。在亚洲人口中，身高的遗传率远低于 80%。例如， 2004 年，中国湖南师范大学的 Miao-Xin Li 等根据中国 385 个家庭的数据，估计身高遗传率为 65%。 在非洲人口中，身高遗传率也较低。根据当时在英国纽卡斯尔大学(Newcastle University)工作的 D. F. Roberts 等 1978 年的一项研究，西非人口的身高遗传率为 65% 。
　　这种遗传多样性，主要是由于不同民族的遗传背景和不同环境(气候、饮食习惯和生活方式)所致。 其中，营养越好的种族的身高遗传率越高，营养越差的种族身高的遗传率越低。 上述中国人口遗传率的数据是基于 2004 年，现在人们生活水平的提高，尤其是沿海城市的人们，营养条件和发达国家几乎没有差别，因此遗传率上升是可以预期的。
　　七
　　如何计算改善环境因素能增加多少身高？
　　遗传性让我们可以研究基因是如何直接影响个体身高。例如，白人男性的遗传率为 80%，他们的平均身高为 178 厘米。如果我们在街上遇到一个 183 厘米高的白人， 遗传力告诉我们他的额外身高有多少是由基因变异引起的，有多少是由他的环境 (饮食习惯和生活方式  )引起的 。这个人比平均身高高 5 厘米。因此，增加的 5 厘米或 4 厘米中，80% 是遗传变异，而 1 厘米是营养等环境影响。
　　如果父母的身高是已知的，遗传力也可以用来预测个体的身高。例如，一个身高 175 厘米的男人娶了一个身高 165 厘米的女人，并且他们都来自中国人口，中国人口的平均身高是男性 170 厘米，女性 160 厘米。我们可以预测他们孩子的身高，假设这个人群中男性的遗传率是 65%，女性是 60%。
　　对于男孩，预期身高与总体均值的差值为=0.65 x[(175 - 170)+(165 - 160)] / 2，等于 3.25 cm；如果是女儿，则差值为=0.6 x[(175 - 170) +(165 - 160)]/ 2，等于 3cm；因此，儿子的预期身高为 170 + 3.2(173.2cm)，女儿的预期身高为 160 + 3(163cm)；环境影响会使儿子的身高增加 1.75cm=0.35 x[(175 -170）+(165 - 160)] / 2；环境影响会使女儿的身高增加 2cm=0.4 x[(175 - 170) +(165 -160)] / 2。
　　当然，60% 的遗传率，用的是 2004 年的研究数据。假设沿海城市的遗传率和发达国家相近，男女遗传率均达到 75%，还是上面那个案例，我们再来算一算：
　　男孩女孩预期身高，与总体均值的差值为=0.75 x[(175 - 170)+(165 - 160)] / 2，等于 3.75 cm；因此，儿子的预期身高为 170 + 3.75(173.5cm)，女儿的预期身高为 160 + 3.75(163.75cm)；环境影响会使儿子/女儿的身高增加 1.25cm=0.25 x[(175 - 170) +(165 - 160)] / 2。
　　也就是说，环境因素越好（ 主要是营养、医疗和生病  ），身高的遗传率越高，反之亦然。因此，可以说，身高很大程度上是由遗传决定的，我们所做的事情，对身高改善影响很小。 当然，这些预测只反映了两个兄弟姐妹的平均预期身高，实际观测到的身高可能不同。
　　通过这些计算，我们意识到在中国，环境( 主要是营养物质  )只能改变一个给定后代的身高约 2 厘米。当然，这是正向的说法，如果是因为严重疾病，可能距离遗传身高更遥远。也因此，医生在诊疗工作中，更重视矮身材儿童是否由于患病引起的＂病理性矮小＂，而对＂天然矮小＂则倾向于不干预。
　　八
　　是否意味着，遗传之外的所有努力都是徒劳？
　　这是否意味着不管孩子的环境发生了什么，身高的变化不会超过这个？特殊处理和营养补充能进一步增加身高吗？答案是肯定的，确保均衡营养摄入是长高的基础条件。
　　因此，儿童时期的营养不良对身高是有害的。但是，同时也要提出，营养过剩，特别是肥胖，会导致骨龄加快，增加性早熟发生率，反而对身高有害。 一般来说，男孩在十八九岁时达到最大身高，而女孩在十五六岁左右达到最大身高。因此，青春期前充足的营养对身高至关重要。
　　此外，虽然儿童疾病会影响最终身高，重组人生长激素治疗可以弥补这种生长缺陷（ 主要是适用于生长激素缺乏症  ）。然而，通过这种治疗改善身高，不能根据遗传力预测。
　　原因有二：第一，未对生长激素处理过的种群的遗传力进行估计。第二，基因和生长激素可以协同作用来影响身高，也就是说，它们的影响可能不是简单地相互叠加，而是成倍增加最终的效果。
　　当然，需要特别提出的是， 重组人生长激素的使用具有严格适应症，需要经过医生的严格评估，不可以盲目为了长身高而使用 ，特别是对于身高没有达到矮小症标准的儿童（只是没有达到父母的预期身高或遗传身高  ），可以说是滥用，具有较大用药风险。
　　然而，问题是，为什么基因背景相似的不同群体可能有不同的遗传力。早在高中生物课时，老师就告诉我们，表型=基因型+环境因素，所以答案当然是环境影响。 当一个给定的环境使一个种群的某一特定性状的遗传潜力最大化时，这个种群往往对该性状具有更高的遗传力，反之亦然。
　　在发达国家，儿童发育所需的营养丰富，如果没有选择或新的突变，这将最大限度地提高身高的遗传潜力。因此，整体的遗传率估计往往更高，即 80%。相反，在发展中国家，营养不足导致较低的遗传率。
　　在过去的十年中，美国人口的平均身高几乎趋于平稳，这一事实表明，营养环境几乎使身高的遗传潜力最大化，至少在这个国家是这样。改善其他地方的营养可能在身高方面有类似的好处。
　　在中国的沿海城市，营养水平已经接近发达国家，因此，很可能遗传率达到了 80% 左右。
　　- 参考文献 - Nat Genet. 2014 Nov;46(11):1173-86.Nature. 2010 Oct 14;467(7317):832-8PLoS One. 2015 Jun 30;10(6):e0131106.Am J Hum Genet. 2011 Jan 7;88(1):6-18.Hum Genet. 2011 May;129(5):465-72.Nestle Nutr Inst Workshop Ser.2013;71:29-38.https://medlineplus.gov/genetics/understanding/traits/height/https://www.broadinstitute.org/news/giant-study-reveals-giant-number-genes-linked-heighthttps://www.scientificamerican.com/article/how-much-of-human-height/