Science期刊重磅论文导读（2022年12月）

　　1.Science：通用流感疫苗有戏！开发出一种针对所有20种已知的流感病毒亚型的实验性mRNA疫苗
　　doi:10.1126/science.abm0271
　　在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员发现一种针对所有20种已知的流感病毒亚型的实验性mRNA疫苗在最初的测试中提供了对其他致命性流感病毒毒株的广泛保护，因此有朝一日可能成为预防未来流感大流行的普遍措施。相关研究结果发表在2022年11月25日的Science期刊上，论文标题为＂Cortical wiring by synapse type–specific control of local protein synthesis＂。
　　20-HA mRNA-LNP抗原。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm0271。
　　这些作者采用的策略是使用来自所有已知的流感病毒亚型的免疫原---一类能刺激免疫反应的抗原---进行接种，以引起广泛的保护。预计他们开发的这种疫苗不会提供完全防止病毒感染的消除性免疫（sterilizing immunity）。相反，这项新的研究显示，该疫苗引起了一种记忆性免疫反应，该免疫反应可以被迅速激活并适应新的大流行流感病毒毒株，从而大大减少了感染引起的严重疾病和死亡。
　　论文通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Scott Hensley博士说，＂我们的想法是让人们对不同的流感病毒毒株有一种基线水平的免疫记忆，这样，当下一次流感大流行发生时，疾病和死亡将大大减少。＂Hensley和他的实验室与mRNA疫苗先驱、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院疫苗研究主任Drew Weissman博士的实验室合作开展了这项新的研究。
　　2.两篇Science揭示揭示RNA引导的CRISPR-Cas效应蛋白切割可触发适应性免疫反应
　　doi:10.1126/science.add7450; doi:10.1126/science.add7347
　　在第一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员证明了CRISPR相关蛋白酶Csx29对σ因子抑制剂表现出可编程的RNA激活的内肽酶活性，以调节转录反应。活性的与底物结合的Csx29复合物的低温电镜结构显示了一种异构激活机制，该机制在靶RNA结合时重组Csx29的催化残基。相关研究结果发表在2022年11月26日的Science期刊上，论文标题为＂RNA-activated protein cleavage with a CRISPR-associated endopeptidase＂。这一发现揭示了自然界中的一种RNA引导功能，可用于体外和人类细胞中的RNA检测应用。
　　在第二项新的研究中，来自美国麻省理工学院和日本东京大学的研究人员发现III-E型CRISPR系统包括类似于半胱天冬蛋白酶（caspase）的蛋白酶Csx29，当Cas7-11识别靶RNA时，Csx29就被激活从而切割另一种称为Csx30的辅助蛋白。这种切割产生有毒的Csx30片段，据推测这些片段能抑制专门的σ因子RpoE，调节细菌对噬菌体感染的反应，并导致细菌生长停滞，从而清除噬菌体感染。相关研究结果发表在2022年11月26日的Science期刊上，论文标题为＂RNA-triggered protein cleavage and cell growth arrest by the type III-E CRISPR nuclease-protease＂。
　　他们还报告了Cas7-11-crRNA-Csx29复合物在靶RNA存在和不存在时的低温电镜结构，并证明靶RNA的结合会诱发Csx29的构象变化。生物化学实验显示Csx29对辅助蛋白Csx30的切割是靶RNA依赖性的。该系统在细菌中的重组显示对Csx30的切割产生了有毒的蛋白片段，导致生长停滞，这是由Csx31调节的。Csx30与Csx31和相关的σ因子RpoE结合，表明Csx30介导的σ因子RpoE抑制调节了细菌细胞对噬菌体感染的反应。我们对Cas7-11-Csx29-Csx30系统进行编程，用于哺乳动物细胞中可编程的RNA检测。这些发现扩大了CRISPR免疫反应的已知复杂性，使得对哺乳动物细胞中基于蛋白酶的可编程RNA检测成为可能。总体来说，Cas7-11-Csx29效应蛋白是一种RNA依赖性的核酸酶-蛋白酶。
　　3.Science：揭示全能性先驱因子Nr5a2激活受精卵基因组机制
　　doi:10.1126/science.abn7478
　　精子使卵子受精是新生命的开始。母体和父体的遗传信息，共同储存了有机体的身体构造，在受精后结合在一起。然而，在这个生命的早期阶段，DNA在细胞核中仍处于非活性状态。虽然受精卵细胞的第一次分裂是在储存在卵子中的母体因子的帮助下进行的，但是新的胚胎产物的合成对于胚胎的进一步发育是必要的，这需要接触到胚胎DNA。在一项新的研究中，德国马克斯普朗克生物化学研究所的Kikuë Tachibana和她的研究团队证实全能性先锋因子Nr5a2激活了胚胎DNA。相关研究结果于2022年11月24日在线发表在Science期刊上，论文标题为＂Zygotic genome activation by the totipotency pioneer factor Nr5a2＂。
　　论文共同第一作者、马克斯普朗克生物化学研究所显微镜和生物信息学专家Imre Gáspár解释说，＂我们为胚胎中产生的早期mRNA分子寻找共同的序列模式，并且能够找到几个序列基序。我们发现的序列基序相互接近，形成了一个所谓的超级基序（supermotif）。这个新发现的超级基序类似于已知的序列基序SINE B1元件，与人类基因组中高度保守的ALU元件有非常密切的关系。这些元件也被称为‘跳跃基因’，因为它们可以在某些细胞阶段（比如早期胚胎）从基因组的一个位置移动到另一个位置。＂
　　Nr5a2结合这个超级基序。论文共同第一作者、马克斯普朗克生物化学研究所胚胎学家Johanna Gassler说，＂最初，Nr5a2是在肝脏中发现的。在发育生物学领域，人们知道Nr5a2在胚胎植入的后期阶段很重要。Nr5a2在受精后究竟有多重要还不知道。在我们的实验中，我们能够发现一旦Nr5a2被阻断，大多数早期胚胎mRNA分子就不再产生。此外，胚胎的进一步发育也受到了抑制。这表明，Nr5a2在胚胎发育的最早阶段发挥着核心作用。＂
　　4.Science：重大进展！揭示亚精胺增强抗肿瘤免疫反应机制
　　doi:10.1126/science.abj3510
　　在哺乳动物中，免疫系统的力量随着年龄的增长而下降。这是由于多种因素造成的，包括胸腺退化引起的T细胞抗原库输出和多样性减少；炎症引起的细胞代谢变化；以及T细胞的增殖、分化或生存能力存在缺陷。老年人经常遭受严重的感染和癌症，而且与年轻患者的结果相比，所应用的疗法---包括癌症免疫疗法中的PD-1阻断---对他们往往是无效的。作为一种生物多胺，亚精胺（spermidine, SPD）随着年龄的增长而减少，补充SPD被证明可以改善或延缓几种与年龄有关的疾病，包括免疫系统疾病。所提出的通过SPD使免疫系统恢复活力的机制包括增强自噬、翻译活性和线粒体代谢。此前，SPD补充已被证明可增强动物模型的抗肿瘤免疫反应。然而，SPD的缺乏与衰老引起的T细胞免疫抑制之间的关系在很大程度上仍是未知的。
　　SPD与MTP结合，激活T细胞中的脂肪酸氧化。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abj3510。
　　鉴于CD8+T细胞在肿瘤免疫中起着关键作用，来自日本京都大学、东北大学和日本横滨理化学研究所的研究人员在一项新的研究中研究了衰老会如何影响CD8+T细胞的代谢和功能特征。他们探究了SPD不足是否是导致老年小鼠对PD-1抗体治疗无反应的一种因素。他们试图表征在老年小鼠中补充SPD所引起的CD8+T细胞群体变化，并确定SPD作用的分子机制。相关研究结果发表在2022年10月28日的Science期刊上，论文标题为＂The mechanism of acentrosomal spindle assembly in human oocytes＂。
　　这些作者发现，老年小鼠CD8+T细胞中SPD的总浓度和细胞内游离浓度约为年轻小鼠中的一半。在生物能量方面，与年轻的CD8+T细胞相比，老年CD8+T细胞显示出线粒体活性受损，而且氧消耗率、ATP产生和脂肪酸氧化（FAO）活性较低。
　　这些作者证实SPD补充增强了PD-1阻断免疫疗法在老年小鼠中的抗肿瘤活性。事实证明，SPD补充对所患肿瘤对单一抗PD-L1抗体治疗没有反应的年轻小鼠也是有效的。SPD和抗PD-L1抗体联合治疗增强了体内CD8+T细胞的增殖、细胞因子产生和线粒体ATP产生。在体外，SPD有效地增强了线粒体功能，并在1小时内将棕榈酸代谢为三羧酸循环成分，这表明SPD有可能直接与线粒体相关蛋白结合。生化分析确定SPD与线粒体三功能蛋白（mitochondrial trifunctional protein, MTP）结合，MTP是脂肪酸β-氧化的核心酶。
　　MTP由α和β亚基组成，两者都与SPD结合。使用从大肠杆菌中合成和纯化的MTP进行的一些试验显示，SPD以很强的亲和力结合MTP [结合亲和力（解离常数，Kd）=0.1μM]，并别构地增强它的酶促脂肪酸氧化活性。此外，他们发现作为另一种来自SPD的多胺，精胺具有重要的细胞保护功能，也直接与MTP结合，并竞争性地抑制SPD的脂肪酸氧化活性，这表明SPD和精胺的平衡对评估老年细胞的脂肪酸氧化活性很重要。特异性地剔除T细胞中的MTP α亚基消除了SPD对PD-1阻断免疫疗法的增强作用，这表明MTP是SPD依赖性T细胞激活所必需的。
　　5.Science：揭示哺乳动物卵母细胞利用线粒体相关无膜区室储存母体mRNA
　　doi:10.1126/science.abq4835
　　哺乳动物卵母细胞在生长过程中通过积极转录积累了大量的信使RNA（mRNA）。转录在卵母细胞生长的最后阶段停止，只有在受精后胚胎基因组被激活时才恢复。在此期间，卵母细胞和胚胎只能使用储存的mRNA来合成新的蛋白。因此，母体mRNA的适当储存对于卵母细胞通过减数分裂成熟为可受精的卵子以及受精后早期胚胎发育至关重要。然而，母体mRNA在哺乳动物的卵母细胞（包括人类的卵母细胞）中储存在何处以及如何储存，至今仍是个谜。
　　RNA通常储存在无膜区室中，这些无膜区室是由蛋白和/或核酸的自发相分离形成的。以前的研究已确定了在非哺乳动物卵母细胞中储存mRNA的不同类型的无膜区室，如秀丽隐杆线虫中的P颗粒和果蝇中的Polar颗粒。因此，在一项新的研究中，来自德国马克斯普朗克多学科科学研究所的研究人员着手确定哺乳动物卵母细胞中潜在的RNA储存区室。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为＂Mammalian oocytes store mRNAs in a mitochondria-associated membraneless compartment＂。
　　小鼠卵母细胞中的MARDO。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq4835。
　　这些作者分析了在小鼠卵母细胞中高度表达的RNA结合蛋白的定位。他们发现，RNA结合蛋白ZAR1、YBX2、DDX6、LSM14B和4E-T（EIF4ENIF1）与线粒体共同定位，在细胞质中形成簇集物。相比之下，它们没有与高尔基体、再循环内体（recycling endosome）或溶酶体共同定位，只是部分地与内质网共同定位。此外，他们用RNA荧光原位杂交法对mRNA进行染色，发现它们储存在这种线粒体相关无膜区室中。这种结构域也存在于其他哺乳动物物种的卵母细胞中，包括人类。由于这种结构域与任何已知的含RNA的区室不同，他们将它命名为线粒体相关核糖核酸蛋白结构域（mitochondria-associated ribonucleoprotein domain, MARDO）。
　　MARDO在线粒体周围的组装是由卵母细胞生长过程中线粒体膜电位的增加引导的。MARDO随着卵母细胞的生长而逐渐出现，并在充分生长的卵母细胞（它们的线粒体也是最活跃的）中变得最为明显。在定位于MARDO中的RNA结合蛋白中，ZAR1在MARDO组装中起主要作用。ZAR1，而不是其他RNA结合蛋白，在过量表达时促进了MARDO灶凝聚成水凝胶样基质。
　　MARDO凝聚推动了线粒体聚集成巨大的簇集物。通过一系列体内和体外实验，这些作者发现ZAR1的非结构化N端结构域对MARDO组装及其与线粒体的结合至关重要。他们通过基因敲除、RNA干扰和Trim-Away剔除ZAR1，发现MARDO的形成和线粒体的聚集都受到损害。通过在Zar1基因敲除的卵母细胞中表达ZAR1，MARDO形成和线粒体聚集得到了恢复。这些结果证实ZAR1对MARDO组装和线粒体聚集至关重要。此外，活细胞成像分析表明ZAR1缺失导致卵母细胞减数分裂成熟期间的纺锤体组装、染色体排列和细胞分裂存在严重缺陷。
　　MARDO储存了翻译受抑制的mRNA，其中的一些mRNA已知在卵母细胞成熟为可受精的卵子期间或在受精后受到激活并进行蛋白表达。ZAR1丢失不仅破坏了MARDO，而且还导致定位于MARDO中的mRNA过早丢失。母体mRNA需要逐步降解并被从胚胎基因组转录的mRNA所取代，以确保胚胎的正常发育。在从减数分裂I到减数分裂II的过程中，由于ZAR1被蛋白酶体降解，MARDO解体了，这对母体mRNA的及时降解至关重要。
　　6.Science：靶向中介体复合物激酶模块可增强CAR-T细胞的抗肿瘤效力
　　doi:10.1126/science.abn5647
　　T细胞免疫疗法对某些癌症显示出令人印象深刻的疗效，但大多数患者并没有获得持久的反应。这类免疫疗法取得进展的核心障碍是T细胞效力不足，无法根除巨大的肿瘤负担，这是由多种因素造成的，包括T细胞衰竭、衰老、无能（anergy）和免疫抑制。基因编辑有潜力提高癌症免疫疗法的疗效，但目前仍不清楚哪些基因或哪组基因在编辑后能最有效地提高T细胞的效力。
　　在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员在人类T细胞中使用全基因组的CRISPR基因敲除筛选，以确定T细胞活力的调节因子。相关研究结果发表在2022年11月11日的Science期刊上，论文标题为＂Enhanced T cell effector activity by targeting the Mediator kinase module＂。
　　这些作者在人类嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）中进行了两次CRISPR筛选，使用的模型系统通过模拟慢性抗原暴露来诱导T细胞功能障碍。基于较高的增殖率和细胞因子产生率是最有效的抗肿瘤T细胞的特征这一假设，他们确定了在肿瘤暴露后增殖并产生白细胞介素-2（IL-2）和肿瘤坏死因子-α（TNFα）的T细胞中富含的向导RNA（gRNA）。
　　在人类T细胞中，破坏中介体复合物激酶模块会在转录上重新连接效应编程。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abn5647。
　　两次CRISPR筛选都发现了编码中介体复合物（Mediator complex）亚基的基因，这些基因包含在中介体复合物激酶模块中。中介体复合物作为增强子结合的转录因子和通用转录复合物（transcription machinery）之间的桥梁，通过协调转录网络在建立细胞身份方面起着核心作用。
　　在人类CAR-T细胞中靶向剔除MED12（中介体复合物亚基12）或CCNC（细胞周期蛋白C）可导致增殖、细胞因子产生和肿瘤清除率增加。对于靶向多种肿瘤抗原和使用CD28或4-1BB共刺激的CAR以及在表达工程化T细胞受体（TCR）的T细胞中也观察到类似的效果。在许多模型系统中，具有干性（stemness）表型和转录组特征的T细胞显示出更高的抗肿瘤效力，然而，MED12缺失的T细胞显示出干性减弱和增强的效应细胞表型和转录组特征。与效应细胞的表型一致，MED12缺失的T细胞显示出增强的代谢活性和效力，其特点是糖酵解、氧化磷酸化和备用呼吸能力增加。MED12缺失的T细胞在长期培养和在体外和体内反复暴露于肿瘤后表现出持续的效力。小分子介导的对细胞周期蛋白依赖性激酶8和19（CDK8/19）---中介体复合物激酶模块的催化亚基---的抑制同样增加了健康的非工程化T细胞的增殖。
　　为了为理解这些观察结果提供基础，这些作者评估了MED12缺失的T细胞中染色质可及性和修饰的变化。通过使用染色质免疫沉淀测序，他们证实中介体复合物激酶模块和中介体复合物核心模块（core Mediator）在野生型CAR-T细胞中基本是共定位的，但MED12的缺失增加了中介体复合物核心模块在800多个基因组区域的染色质占用。
　　这与已知的中介体复合物激酶模块在调节中介体复合物核心模块和RNA聚合酶II（RNAPII）之间的相互作用是一致的，并导致了这样的假设：T细胞中MED12或CCNC的缺失会选择性地减少中介体复合物核心模块和RNAPII之间的立体阻碍，从而增加转录和调节T细胞功能。与此相一致的是，在MED12缺失的CAR-T细胞中，MED1染色质占有率增加的区域表现为H3K27乙酰化增加，并且富集了在T细胞命运中起关键作用的转录因子---包括几个STAT和AP-1家族成员---所使用的增强子。在MED12缺陷的T细胞中，观察到最明显的增强是STAT5，它表现为对IL-2的敏感性增加。非工程化T细胞对IL-2的敏感性增加也可能是由于接触小分子CDK8/19抑制剂。
　　7.Science：科学家发现能促使黑色素瘤＂长生不老＂的关键遗传因素
　　doi:10.1126/science.abq0607
　　近日，一篇发表在国际杂志Science上题为＂TPP1 promoter mutations cooperate with TERT promoter mutations to lengthen telomeres in melanoma＂的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究揭示了黑色素瘤控制其死亡率之谜中缺少的一块拼图。文章中，研究人员描述了他们发现肿瘤如何遗传改变组合来促进其爆炸式地增长并预防其自身死亡，这一研究结果或许有望改变肿瘤学家理解和治疗黑色素瘤的方式。
　　大约75%的黑色素瘤中包含了TERT基因突变，这些突变能刺激蛋白质产生并增加端粒酶的活性，然而，当科学家们促使黑色素细胞中的TERT突变后，他们发现其并不能产生在癌症患者肿瘤中所观察到的同样长的端粒，事实证明，TERT启动子的突变只是故事的一半。有了癌症生物学的背景和对端粒研究的兴趣，研究人员就决定寻找黑色素瘤、TERT启动子突变和长端粒之间缺少的环节。当研究人员在梳理癌症突变数据库时，他们发现了名为TPP1的端粒结合蛋白的特殊区域或许在黑色素瘤中会经常发生突变。当研究者发现TPP1的突变与TERT的突变惊人地相似时，他们非常高兴，这些突变位于TPP1新注释的启动子区域中，并能刺激该蛋白的产生，长期以来TPP1一直被认为能刺激端粒酶的活性。
　　多年前生物化学家们就发现，在试管中TPP1能增加端粒酶的活性，但研究人员当时并不清楚这在临床中实际会发生什么。当研究人员将突变的TERT和TPP1重新添加到细胞中时，这两种蛋白就能协同作用来产生在黑色素瘤中所观察到的独特的长端粒，TPP1是科学家们一直在寻找的缺失的因素，但其却一直隐藏在大家的眼皮底下。
　　这一研究发现或许有望改变科学家们理解黑色素瘤发生的方式，或许也有望改变当前的黑色素瘤疗法；通过确定对癌症非常特殊的端粒维持系统，科学家们就有了一个开发新型疗法的新靶点。综上，本文研究结果表明，TPP1启动子突变体或能与TERT的激活协作，从而增强黑色素瘤的端粒维持和永生化特性。
　　8.Science：发现RNA结合蛋白FMRP让肿瘤逃避免疫系统的识别并对免疫疗法产生抵抗性
　　doi:10.1126/science.abl7207
　　在一项新的研究中，来自瑞士洛桑联邦理工学院、伯尔尼大学和洛桑大学医院等研究机构的研究人员发现了一种蛋白在帮助肿瘤逃避免疫破坏方面发挥着关键作用。这种被命名为＂脆性X智力迟钝蛋白（fragile X mental retardation protein, FMRP）＂的RNA结合蛋白调控着肿瘤微环境中的一个基因和细胞网络，有助于提高它＂躲避＂免疫细胞的能力。正常情况下，FMRP参与调节蛋白翻译和神经元中mRNA的稳定性。但是他们发现，它在多种类型的癌症中发生异常地上调。相关研究结果发表在2022年11月18日的Science期刊上，论文标题为＂Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion＂。
　　在这项新的研究中，这些作者使用了著名的CRISPR-Cas9基因编辑技术，敲除了由小鼠胰腺、结肠、乳腺和皮肤黑色素细胞引起的癌细胞中产生FMRP的基因（名为FMR1）。然后，他们将敲除FMRP的癌细胞与仍有FMR1基因并因此表达FMRP蛋白的癌细胞进行比较。
　　FMRP能使肿瘤逃避免疫系统的攻击。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl7207。
　　他们评估了含有FMRP基因敲除癌细胞的小鼠和FMRP阳性野生型癌细胞的小鼠的存活率，首先在免疫系统受到损害的小鼠中进行。他们的比较结果显示这两组小鼠具有类似的存活率。值得注意的是，当他们将基因敲除肿瘤与免疫系统正常运作的小鼠体内生长的野生型肿瘤进行比较时，他们发现没有FMRP的肿瘤生长速度较慢，而它们的存活时间更长。
　　这部分研究显示的是，FMRP并不参与刺激肿瘤生长本身，而是与适应性免疫系统（我们用疫苗＂训练＂的那部分免疫系统）有关。
　　他们的观察结果---野生型肿瘤很少有浸润性T细胞，而FMRP基因敲除肿瘤则高度发炎---进一步证实了这一点。剔除FMRP基因敲除的肿瘤中的T细胞导致它们开始更快速地生长，并降低了小鼠的存活率，这意味着FMRP以某种方式参与了肿瘤对免疫系统的逃避。
　　9.Science：靶向过度活跃的脑细胞的新型基因疗法有望治疗神经系统疾病
　　doi:10.1126/science.abq6656
　　在一项新的研究中，来自英国伦敦大学学院的研究人员开发出一种治疗神经和精神疾病的新方法，该方法通过降低过度活跃的脑细胞的放电而发挥作用。相关研究结果发表在2022年11月4日的Science期刊上，论文标题为＂On-demand cell-autonomous gene therapy for brain circuit disorders＂。
　　论文共同通讯作者、伦敦大学学院皇后广场神经学研究所的Gabriele Lignani博士说，＂我们发明了一种新的基因疗法，它只在过度活跃的脑细胞中开启而发挥作用，如果它们恢复正常，它就自行关闭。我们利用了某些DNA序列的能力来控制基因表达，以响应代谢信号。通过重新引导这种活跃感应机制来驱动阻止脑细胞放电的分子的产生，我们发现癫痫发作可以得到抑制。＂
　　cfos活性依赖性激活的体外表征。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abq6656。
　　为了开发这种新的基因疗法，这些作者筛选了几个已知能对刺激作出反应而被激活的基因，并将它们的启动子与因能够减少神经细胞放电而被选中的钾离子通道偶联在一起。这种启动子-钾离子通道的组合使用在小鼠体内和在培养皿里培养的微型大脑样结构（即大脑类器官）中进行了测试，这种大脑类器官是用皮肤衍生的人类干细胞制造的。
　　他们发现即时早期基因cfos启动子与KCNA1钾离子通道基因的组合使用经证实在诱导癫痫发作后能高度有效地抑制神经元放电，也能抑制自发性癫痫发作，而对认知能力没有任何负面影响。
　　这种新的治疗方法比以前在同一模型中测试的基因疗法或抗癫痫药物更有效，可使得癫痫小鼠的自发性癫痫发作减少了约80%。这些作者表示，这种新的基因疗法最终在理论上也可能用于治疗其他一些脑细胞过度活跃的疾病，如帕金森病。
　　10.Science：新发现有望增强有前途的新型癌症药物CELMoD的抗癌疗效
　　doi:10.1126/science.add7574
　　在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所的研究人员发现了一类有前途的新型癌症药物---CELMoD（CRBN E3 ligase modulatory drug, CRBN E3连接酶调节药物）---发挥疗效所需的一个关键特征。相关研究结果发表在2022年11月4日的Science期刊上，论文标题为＂Molecular glue CELMoD compounds are regulators of cereblon conformation＂。
　　CELMoDs被设计为以一种新的方式攻击癌症，通过与一种叫做cereblon（CRBN）的调节蛋白结合，然后触发关键的癌症驱动蛋白的降解。在这项新的研究中，这些作者发现，这类药物为了发挥作用，在与CRBN结合时需要引起它的一个关键形状变化。这一发现使得科学家们能够可靠地设计有效的CELMoD。
　　在这项新的研究中，论文第一作者、Lander实验室博士后研究员Randy Watson博士花了一年多的时间设计了一种让与泛素系统搭档蛋白DDB1结合时的CRBN保持稳定的配方，以便用低温电镜（cryo-EM）对它进行成像。通过这种方式，他最终能够在近原子尺度上解析出CRBN的三维结构。Watson还对CELMoD和靶蛋白与CRBN-DDB1形成的复合物进行了成像。
　　CRBN与DDB1∆BPB采用开放式构型。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.add7574。
　　他们的结构数据显示，CELMoD必须以改变它的形状或构象的方式与CRBN结合。他们确定CRBN有一种默认的＂开放＂构象，但必须切换到一种特定的＂封闭＂构象，才能对靶蛋白进行泛素标记。
　　这一发现的主要意义在于，开发CELMoD的制药公司如今对他们的候选药物必须做什么才能发挥疗效有了更好的认识。Watson说，＂制药公司一直在开发结合CRBN的蛋白降解药物，它们认为这些药物是更好的降解药物，但它们不知道这是因为这些药物能更好地驱动这种封闭构象。因此如今他们知道了这一点，他们可以测试他们的药物的这一关键特性。＂