中国博后研发通用针形光束产生平台,可清晰识别表皮中的单一细胞
他叫赵精晶,本科和博士分别毕业于北理工和清华,读博期间师从中国工程院院士、时任清华大学精密仪器系教授尤政。
目前,他在斯坦福大学医学院从事博后研究,其表示:"工程知识和生物医学应用,就像是河的两岸。 我想把自己塑造成一个横跨两岸的桥梁。明确生物医学所需,探索出最佳的工程方案,最终服务于人类健康。"
图 | 赵精晶(来源:赵精晶)
赵精晶打造的这座"桥梁",得从显微成像领域的一个矛盾说起。在该领域,始终存在着分辨率与成像焦深的矛盾。
(来源:资料图)
一般而言,要想更为清晰地观测到样本的细微形貌,则需要使用分辨率更高的物镜,而这将缩短成像的焦深。例如,物镜分辨率提升一倍,会让焦深缩短为四分之一。
这时面对高倍物镜,只有位于物镜焦平面附近的样本,才能被清晰地成像,并且需要多次地调节焦平面高度,以完成对于不同深度位置的成像。
在具备深度解析能力的成像平台上,高分辨率和浅焦深的矛盾尤为突出,比如相干光学层析(Optical coherence tomography, OCT)和光声显微(Photoacoustic microscopy, PAM)。
OCT 和 PAM 都采用激光扫描探测,其单次探测能够描绘出样本在扫描点处沿深度方向的轮廓。然而,受制于高倍物镜有限的焦深,被聚焦的探测激光,呈现出高度的蜂腰型。
所以,在每次采样的样本深度形貌中,只有百分之一到十分之一的数据具有高分辨率。
这不仅极大地浪费了 OCT 和 PAM 的采样深度,也无法实现高精度的动态观测。
针对这一问题,学界曾提出过各种解决方案,例如动态聚焦、多焦点探测、合成孔径、环形照明。其中,最为直观的方法就是拉伸激光光束的焦深。
目前,形成长焦深光束的方法,是利用锥透镜生成的 Bessel 光束。但是,Bessel 光束存在旁瓣干扰强、轴向能量分布不均匀、轴向位置不可控、能量利用率低等先天缺陷,这让它在高度散射、且高度不均匀的生物组织中的应用,遭到了一定的限制。
为了解决生物医学成像中高分辨率和浅焦深的矛盾,赵精晶发明出一种通用的针形光束(Needle-shaped beam)产生平台,并解析了针形光束特性和设计参数间的对应关系。
利用该平台,人们可以灵活地控制针形光束的焦深长度和光束直径(即分辨率), 从而根据需要调控光束的特性,以及有效地压制旁瓣的干扰,并实现均匀的轴向光束能量分布。
这一方法的基本思想是,利用衍射光学器件将输入光随机分为几十到数百份,并将每一份光被聚焦在特定的轴向位置,从而形成一个焦点。
这样,通过调控每一个焦点的位置、能量分配和附加相位,就能有效地形成一个由几十、到几百个焦点协同组成的针形光束。
利用此方法,赵精晶和同事实现了 266nm 单色激光、532nm 单色激光和 910nm 宽谱激光的针形光束,同时也能灵活地调控光束特性。
例如,利用 4.6mm 直径的 910nm 宽谱光和 20x 物镜,可以实现超长针形光束、等衍射极限针形光束、以及超分辨针形光束。
基于开发的针形光束平台,课题组实现了高分辨率的 OCT 和 PAM 成像。利用 OCT,可清楚地观测到人类表皮和真皮间的交界,并能清晰地识别表皮中的单一细胞。
参与此次研究的斯坦福大学医学院皮肤科教授卡维塔 Y. 沙林(Kavita Y. Sarin)和苏马伊拉 Z. 阿斯(Sumaira Z. Aasi)认为,这种成像能力可以极大提升对于黑色素瘤的检测,从而实现皮肤的非侵入式虚拟活检。
赵精晶补充称:"此外,借助于针形光束,OCT 能够实现对模式生物果蝇幼体心脏的高精度实时观测,可以帮助我们的合作者斯坦福大学医学院心血管研究所的 Kenzo Ichimura 博士进行病理分析的研究。"
在 PAM 平台上,赵精晶所在团队与加州理工学院医学工程系&电子工程系教授汪立宏课题组的曹锐博士合作,实现了与组织学切片相近的、能够准确识别细胞核的小鼠器官成像, 并完成了活体小鼠脑血管高景深成像。对于术中病理分析来说,这有望提供一种新的高速的、高分辨的图像平台。
近日,相关论文以《具有针形光束的光学分辨率光声显微镜》(Optical-resolution photoacoustic microscopy with a needle-shaped beam)为题发表在 Nature photonics 上,曹锐、赵精晶是第一作者,斯坦福大学医学院结构生物学系亚当·德·拉·泽达(Adam de la Zerda)教授、以及汪立宏教授担任共同通讯作者。
图 | 相关论文(来源:Nature photonics)
评审专家认为,针形光束与光声成像的结合有效地解决了光学分辨率 PAM 使用高分辨率高斯光束所带来的短焦深的不足,这种方法将使得 PAM 具有更广阔的应用场景。
而另一篇论文,则以《针形光束的灵活生成方法及其在光学相干层析成像中的应用》(Flexible method for generating needle-shaped beams and its application in optical coherence tomography)为题发表在 Optica 。 审稿人认为,该工作具有很高的原创性,其在生物样本中的成像能力令人印象深刻,并将在显微成像领域有广泛的应用。
(来源:Optica)
可用于细胞分辨率的皮肤虚拟活检检测
就以上成果的应用前景来说,在相干光学层析 OCT 领域,可用于细胞分辨率的皮肤虚拟活检检测。
仅在美国,每年大约有 600 万次的皮肤活检,其中绝大部分活检样本都是非癌的,这不仅给患者带来了身体损伤,也造成了巨大的财务浪费。
因而,三维细胞分辨率的 OCT 技术与算法结合,将有助于开发出虚拟三维活检,帮助临床诊断、避免无效的实体活检。
在临床应用中,OCT 是眼底视网膜成像的标准检测手段,OCT 内窥镜也是冠状动脉介入术中的有力成像工具。
但是,眼底的弧形结构使得现有 OCT,必须采用多次对焦的手段完成扫描。而针形光束能帮助 OCT 在单次扫描过程中,实现高精度的弧形眼底成像。
并且,针形光束与 OCT 内窥镜的结合,将避免传统 OCT 内窥镜需要人工调焦的问题,从而减少成像时间、提升手术效率和患者体验。
此外,在光声显微 PAM 领域,结合 AI 算法之后,高精度的 PAM 三维图像能够直接转换为数字切片图像,为术中病理分析、特别是术中癌组织边缘的确定带来极大的帮助,进而提升手术治疗的准确性,以及减少癌症复发的概率。
另据悉,针形光束也将助力光学领域的其他研究,比如深度光学、计算光学、工业视觉、精密激光加工与监测、3D 打印、光镊、光刻加工等。而且,针形光束的理论模型也适用于太赫兹、超声等成像系统。
"没想到这一做就是四年"
据介绍,在清华读博期间赵精晶的课题,是基于 MEMS(Microelectromechanical Systems,微机电系统)技术的流式细胞仪。在那时,他还接触了衍射光学。
临近毕业时,其认为体外诊断和医学成像是医学诊断的两翼,自己也想多了解影像方面的知识,故选择来到斯坦福医学院 Adam de la Zerda 课题组从事 OCT 的博后研究。
进组之前,他就构思了针形光束的概念。进组之后,他耗时半年完成了一个合成孔径 OCT 的小项目,紧接着就转入针形光束的研究。
赵精晶表示:"当时,Adam 的主要研究还集中在影像增强的金纳米试剂,虽然他对这个研究了解不多,但还是非常支持我的想法。然而,没想到这一做就是四年。"
期间,赵精晶先后进行了五轮理论模型修正,加工了四五百个用于测试的衍射光学器件,修改了五轮 OCT 光学系统,测试了十余种生物样本,并不断改进成像流程和图像处理算法。
其中,各项内容都是螺旋交替进行的,最终在理论、仿真和实验上,都实现了对于针形光束的精确调控,并成功应用在不同的生物样本上。
赵精晶说,生物医学成像是一个非常有趣的领域,经常出现的现象是:理论、仿真和表征实验都得到了印证。但是,组织样本的成像效果却不尽人意。
这时,就需要结合样本特点,综合地调整光学设计、样品预处理、采样模态以及图像后处理方法等。
而在将针形光束用于 OCT 成像的同时,他也在思考其他可能的应用平台,于是便邮件联系了汪立宏老师。
"在汪老师的支持下,我和曹锐师兄合作开发了用于光声成像的针形光束。"他说。
由于 OCT 采用的是近红外 910nm 宽谱光,而光声系统采用的是 266nm 和 532nm 光。这给衍射光学器件的加工,提出了更高的要求。不过,加工精度最终被控制在了 5nm 以内。
最后,针对光声系统,研究团队前后改进了三轮针形光束设计,最终实现了对小鼠组织的良好成像效果。
划科研之船,行至更深处
至今,赵精晶依然记得第一次摸索衍射光学器件加工工艺时,用去了整整半年时间。而后不断提升,现在只需要 12 个小时,就能完成四寸石英晶元的四次刻蚀加工。
四年前,最开始做人体皮肤样本实验时,他对皮肤结构还是一窍不通,慢慢地只需通过皮肤样本的外表,就能大致判断样本是从人体哪个部位取下的、以及表皮细胞的基本形貌是什么,甚至还能根据细胞影像形貌大概推测患者年龄。
有了这些积累,他也将划着科研之船,进一步地行至更深处。目前,赵精晶所在团队正与约翰霍普金斯大学、俄勒冈医科大学、清华大学、斯坦福大学癌症中心等团队,开展针对内窥镜、眼底、脑血管成像、前列腺癌的合作研究,也和两家业界公司进行技术合作与产业化开发。
同时,他和同事也把该模型扩展到了超颖表面(Metasurface)上,利用石英超表面光学器件生成的多焦点来提升三维扫描速度,来用于皮肤癌诊断。
与针形光束相比,多焦点的优势在于更好的光能利用效率,并易于和更高倍率的透镜配合使用(比如 40x 物镜)。
他说:"相关论文已投稿给 ACS Nano ,目前正在第二轮审稿中。未来,针对临床应用, 我打算结合针形光束开展适用术中的大视场无标记肿瘤识别 OCT 成像技术,以及将结构光照明、高内涵图像病理 AI 分析和 OCT 相结合以实现大视场高分辨率的无染色虚拟切片。"
参考资料:
1.Cao, R., Zhao, J., Li, L. et al. Optical-resolution photoacoustic microscopy with a needle-shaped beam. Nat. Photon. (2022). https://doi.org/10.1038/s41566-022-01112-w
2.Zhao, J., Winetraub, Y., Du, L., Van Vleck, A., Ichimura, K., Huang, C., ... & de la Zerda, A. (2022). Flexible method for generating needle-shaped beams and its application in optical coherence tomography. Optica, 9(8), 859-867.
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