多管齐下，天境生物（IMAB。US）CD47抗体剑指爆款靶点桂冠

　　PD-(L)1，在最近几年可谓是风头正盛。作为十年难遇的大靶点，成就了默沙东，恒瑞，也吸引了无数想要弯道超车的后来者。然而，理想很丰满现实很骨感。对于绝大部分的药企而言，PD-(L)1的故事还没有开讲就已经变成红海市场，竞争格局开始出现＂内卷＂。
　　尚未有药品上市的靶点CD47，成为了不少药企梦想中的蓝海市场，也被寄予了＂下一个PD-1＂的称号，近两年更是频出重磅交易，近百亿美金押注其中。那么，在免疫治疗大时代下，能否有玩家在这个重磅靶点下脱颖而出，值得一看？
　　CD47：下一款爆款靶点？
　　肿瘤疾病，依旧是当代人的死亡杀手。根据Frost&Sullivan数据显示，2020年中国肿瘤药物市场规模为286亿美元，而基于PD-(L)1靶点的中国市场规模仅为22亿美元，可以说相比起整个肿瘤药物市场规模还很小，留给其他靶点的想象空间仍有很大。
　　其中，CD47/SIRPα免疫检查点是自2000年以来被鉴定的介导肿瘤细胞逃逸吞噬清除的检查点之一，可能能为患者治疗带来希望。不过，CD47蛋白的过度表达，在所有类型的肿瘤中都很常见，包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌或胃癌、肺癌等。研究表明，这与更具侵袭性的疾病和较差的存活率相关。
　　为了应对这一情况，各大药企们开始着眼于研究针对CD47靶点的药物，希望通过阻断吞噬细胞与癌细胞之间的信号交流，让吞噬细胞正常工作，杀灭癌细胞。
　　不过，知易行难，CD47靶点要想成为下一个PD-1爆款靶点，还有很长的路要走。针对CD47靶点的药物研究，折戟者不在少数。ArchOncology与新基公司两家公司接连败北，无疑让CD47药物的研究进入寒冬。严重的不良反应，成了横在CD47药物研发道路上的一块巨石。为何CD47药物频频出现严重不良反应？
　　究其原因，CD47蛋白广泛表达于人体的正常细胞中，而不仅限于癌细胞。虽然仅仅阻断CD47-SIRPα的相互作用，不足以引发吞噬作用，还需要钙网蛋白等＂吃我＂信号的助攻。但在肿瘤细胞、衰老的红细胞和血小板，阻断CD47-SIRPα的相互作用会直接引发吞噬作用。
　　换句话说，红细胞减少和血小板减少是CD47靶点药物成药性的最大挑战。如何在杀伤肿瘤细胞的同时，避免误伤到红细胞，成了一个棘手问题。
　　针对CD47的开发难点，各大药企选择不同的解决路径，曙光渐现。根据ClinicalTrails以及CDE数据统计显示，截至2021年7月，全球针对靶点CD47药物上市的临床研究达到22个，临床前更是有42个。
　　其中，天境生物凭借反向筛选的方式，找到了一款天赋异禀的CD47单抗TJC4，能够最大限度减少抗体注射后带来的贫血等副作用，在爆款靶点CD47来袭之时值得探讨。
　　天境生物：自研新一代差异化CD47抗体
　　天境生物的核心产品TJC4（Lemzoparlimab）是目前新一代CD47产品，从产品管线布局上来看，血液瘤和实体瘤双管齐下，管线覆盖中美两地，处于国内外CD47靶点第一梯队，预计2023年提交NDA，有望成为国内第一个上市的CD47产品。
　　从血液瘤领域来看，NHL临床效果佳，AML/MDS入组加速。TJC4联合利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤 (NHL)的临床试验正在进行中，在美国招募更多患者，并于2021年9月在中国加入更多临床站点，并已完成首例患者给药。关于NHL 患者的安全性和有效性的临床数据，初步数据表现优秀，预计将在2021年美国血液学会 (ASH) 年会披露。另外，在等待 NMPA 批准的情况下，公司将于 2022 年在中国启动一项针对NHL患者的关键试验，并将加入全球多中心IMCT。
　　TJC4联合阿扎胞苷治疗急性髓细胞白血病（AML）和骨质增生异常综合征（MDS）在2021年5月，首例患者在中国新诊断的AML或MDS患者的简化II期联合临床试验中给药。患者入组有望在2021年第四季度完成。根据研究中患者的初步临床疗效信号，预计该研究有可能在中国2022年获得NMPA批准的关键临床试验。针对AML，公司进一步与艾伯维（AbbVie）在美国开展了TJC4全球Ib期研究，包括联用Venclexta治疗AML/MDS的临床试验，其中用于治疗AML的有望在大中华地区同步获批上市。
　　从实体瘤领域来看，联合用药进展提速。TJC4联合帕博利珠单抗治疗实体瘤患者在美国正在进行一项针对选定实体瘤患者的1b期临床试验，预计在2021年底或2022年初获得初步临床结果。 lemzoparlimab 联合 PD-1 抗体治疗晚期实体瘤患者的＂篮子＂临床试验预计将于 2021 年第四季度在中国开始。
　　从公司未来规划上来看，在与艾伯维的商业合作后，公司的研发进度全面提速，预计2022年将有3项注册性临床获批（MDS,NHL,AML）。
　　图表一：TJC4产品管线进度情况
　　数据来源：公司资料，格隆汇整理
　　从竞争格局上来看，天境生物有望在CD47的蓝海市场中成为领头羊。
　　在海外在研CD47药物进展中，全球多家公司布局CD47靶点，其中进展最快的为吉列德的Magrolimab,用于治疗MDS的试验已经进入临床III期，但副作用较大（贫血发生率高达40%左右），天境生物的TJC4有望成为全球第二家获批上市的CD47药物，并有潜力成为同类最佳药物（根据已公布数据为安全性优势明显，可以最大限度减少抗体注射后引起的贫血等不良反应。）
　　图表二：海外在研CD47药物临床进展
　　数据来源：Clinicaltrials，兴业证券，格隆汇整理
　　在国内在研CD47靶点中，国内有多家公司获批临床，其中天境生物处于国内玩家中的第一梯队，研发进度领先，TJC4有望成为国产第一款获批上市的CD47药物。
　　图表三：国内CD47单抗临床试验进展
　　数据来源：Insight,中信证券，格隆汇整理
　　另外非常值得关注的一点，天境生物与ALXOncology是市场上唯二没有被收购或被战略入股的CD47头部玩家。北京时间8月24日，全球知名药企辉瑞公司，按22.6亿美元的股权价值，收购其尚未持有的免疫癌症药物生产商Trillium Therapeutics Inc．的所有股份。两公司周一发布公告称，辉瑞将以每股18.50美元的价格收购总部位于马萨诸塞州坎布里奇的Trillium。这一价格较其60天加权平均价格溢价118%。而Trillium唯一的资产正是CD47！北京时间9月28日，彭博独家爆料天境也在与欧美头部大药企密谈战略入股投资，而天境当天盘前也是大涨11%。 那么随着赛道的逐渐升温火热，是否天境或ALXO会是下一个呢？让我们拭目以待。
　　小结
　　在医改进入深水区之际，创新研发成为药企的主旋律。近年来异军突起的优质Biotech企业，不仅能够在国内传统药企中弯道超车，还能在国际顶尖研发上占有一席之位，凭借的就是自身的创新实力。
　　CD47靶点在初期因安全性问题被人遗忘，而又凭借两次重磅收购再次升温。其中，天境生物的TJC4就是凭借其优异的临床数据获得全球制药巨头艾伯维的青睐，以双方合作的潜在金额29.4亿美金，刷新中国创新药产品权益的转让记录。这背后也反应了TJC4巨大的潜在商业价值。
　　无论是布局领域（血液瘤+实体瘤），还是研发进展（有望成为全球第二，国内第一获批上市的CD47产品），这些都将让天境生物成为其在差异化竞争当中的竞争优势。根据中信证券预测，仅考虑血液瘤的适应症，TCJ4上市后在美国市场的销售峰值将达到20.46亿美元，并在后续维持增长趋势。
　　从资本市场上来看，天境生物上市以来一路走高，被多家券商机构看好，其中，中信证券认为，公司是立足于国际舞台的创新生物药新星，给予＂买入＂评级，目标价101亿美元。对于创新药企而言，每次产品的研发进度都将成为股价的催化剂。未来，伴随着TJC4等核心产品研发进程不断加快，将有望持续兑现其内在价值，值得长期关注与期待。
　　图表四：公司股价走势图
　　数据来源：WIND,格隆汇整理 数据截至2021年9月28日收盘