颅内真菌感染儿童脑脊液中氟康唑的药代动力学探讨

　　中枢神经系统（CNS）感染是脑积水儿童分流器植入术后的主要并发症之一。感染后可引起患者脑水肿，严重时可导致患者神经功能障碍甚至有生命危险，术后感染的发生率为1030。目前临床上对真菌感染的治疗和预防多使用氟康唑，它具有广谱抗菌作用，没有严重的副作用，并可以通过口服和注射给药两种途径对真菌感染进行治疗，在体内有很长的半衰期（在血清中2430h），1次d给药即可。因此也用于治疗中枢神经系统的真菌感染。但由于全身给药后，药物穿过血脑屏障和脑脊液屏障而作用于CNS的量是很有限的，因此神经外科医生通常以脑室直接给药的方法进行治疗。目前国内还缺乏对这种药物在不同给药方式后CSF中药物浓度和分布相关数据报道，因此作者对不同给药途径使用的氟康唑在儿童脑脊液（CSF）中的药物动力学进行了观察，旨在有效利用抗真菌药，成功清除CNS感染中病原体。
　　1资料与方法
　　1。1一般资料选取2例男性患者，其中1例8岁（患者A），因脊膜脊髓突出而发生脑积水；另1例患者6岁（患者B），为脑外伤治疗后脑积水。2例患者在早期脑室分流术后都发生了脑水肿和CNS感染（脑室炎）。该研究获得了患者家属的知情同意签字和邢台市人民医院伦理委员会的批准。
　　1。2治疗方法2例患者（白细胞10000个mm3，体温38）早期诊断为霉菌性脑室炎。患者A：按22mg（kg24h）静脉注射氟康唑直到抗真菌治疗的第19天，然后改为脑室注射4mg24h。患者B：首先按2。9mg（kg24h）静脉注射22d，从第12天到第28天改为5mg24h或7。5mg24h脑室注射，第29天开始7。5mg24h或10mg12h。药代动力学研究观察指示包括稳态峰值（CSSmax）和谷值（CSSmin）CSF氟康唑浓度、消除速率常数（Kel）和半衰期。
　　1。3药物浓度分析使用的化学药品：氟康唑标准品（2mgml）50ml，磷酸二氢钠一水合物（NaH2PO4H2O），乙腈、甲醇（HPLC级）、磷酸盐缓冲液（pH7。0）和C18SPEcolumnsLiChrolutTMRP18（200mg，3ml）。仪器和色谱条件：反相高效液相色谱系统，测定洗脱液的吸光度在254nm，进样器为Rheodyne（型号7125）手动进样。色谱图用D7000HPLC数据处理系统处理。流动相23mMNaH2PO4MeOHACN（82。7：7。1：10。2）通过真空脱气和超声处理。CSF样本的固相萃取（SPE）：氟康唑用固相萃取法从CSF样本中分离。氟康唑标准溶液：分析物浓度为15。61000。0gml。CSF氟康唑对照标准样品浓度分别为1。56、3。12、6。25、12。5、25。0、50。0和100。0gml（5系列）。
　　2结果
　　2。1患者A的静脉和脑室注射剂量、取样时间和CSF氟康唑浓度。对于患者A的CSF氟康唑浓度测定稳定状态为4。010。9mgL（CSSmin），测定时间为静脉多剂量给药22mg（kg24h）（治疗的1619d）6h后和脑室多剂量给药4mg24h（治疗的1417d）24h后。在脑室氟康唑注射4mg后的24。5h和23。6h分别取CSF样本，在第19和20天的氟康唑治疗后的浓度测定分别为8。3mgL和10。4mgL（CSSmin）。患者CSF抽吸体积范围为1823mld。
　　2。2患者B在抗真菌治疗的开始阶段氟康唑静脉注射剂量为2。9mg（kg24h），在治疗的79d抽取CSF样本，静脉注射624h后CSF中未检测到药物。在治疗的第10天开始脑室注射，剂量为5mg24h。在静脉注射后的21、22d和脑室注射后的12、13dCSF样本检测未发现氟康唑。脑室给药第1428天氟康唑的剂量增加到7。5mg24h。在脑室给药的第2628天，给药后824h获取CSF样本未检测到氟康唑。在脑室给药第29天抗真菌药剂量为10mg12h，第30天的剂量为10。0mg12h或7。5mg12h。CSF取样时间分别为：氟康唑注射后2、4、6、8、10、12h，2h后CSF中平均药物水平为（19。545。63）mgL（CSSmax），在脑室给药12h后稳定状态获取CSF样本浓度测定为0。00。3mgL。患者B的药代动力学数据Kel范围为0。19330。7850h，平均范围为（0。46540。2097）h。CSF中的半衰期范围为0。883。58h，平均范围为（1。840。93）h。2例患者都进行了CSF杀菌和新脑室分流器的植入，研究中没有观察到氟康唑的神经毒性。
　　3讨论
　　临床上，脑室炎症治疗过程中保持一个有效的CSF杀菌浓度非常困难，即使是局部用药（脑室注射）也无法保证药物进入感染部位。Tucker等分析了氟康唑在8例孢子菌脑膜炎患者CSF和血清中的药代动力学，脑室剂量为50mgd，26h和412h后在血清和CSF中的峰浓度分别为2。53。5gml和2。02。3gml。脑室剂量为100mgd，24h和412h后在血清和CSF中的峰浓度分别为4。58。0gml和3。46。2gml。氟康唑在CSF的渗透是客观的且毒性极小。CSF的浓度给药4h后达到高峰，药物对中枢神经系统真菌感染的治疗展示出优良的药代动力学特性。Saxen等研究了氟康唑在出生2周内的12名低出生体重婴儿血清中的药代动力学，用药剂量为3mgkg，浓度分别为24h后2。4gml、48h后1。94gml和72h后1。4gml，都低于白色念珠菌病原体最小抑菌浓度（gml）。随后作者使用剂量为6mgkg体重，浓度值增加到24h后4。34gml和73h后3。64gml更加有效。药物的处置受脑积水阻碍程度和分流的作用影响，可以预期药代动力学参数在化学治疗期间的变化。如果药物浓度在病原体最小抑菌浓度之上，化学治疗的效能与治疗时间长度有关。作者已经证明静脉注射氟康唑不能在CSF检测样品中检测到药物，不同剂量脑室给药后获得药代动力学数据表明在脑积水儿童的中枢神经系统和分流感染治疗期间对氟康唑监测的必要性。这些结果与已经发表的其他的抗感染化合物的结果相似，药代动力学研究可以帮助确认在特定人群中的最佳剂量。
　　影响脑积水儿童脑脊液（CSF）药物浓度的重要因素包括：脑室系统的大小、为减低颅内压（ICP）CSF的去除频率和CSF的抽吸体积，因此化学疗法的药代动力学研究对于在CNS感染中成功清除病原体、抗菌药与抗真菌药的有效利用是非常重要的。