1例内酰胺类抗菌药物致中性粒细胞减少的病例分析

　　摘 要 1例54岁中年男性因＂社区获得性肺炎＂接受β-内酰胺类药物治疗3周后，呼吸道症状好转，同时出现中性粒细胞减少。药师考虑与治疗药物相关可能大，建议停止抗感染治疗。患者停药12 d后未经治疗中性粒细胞计数恢复正常，可以确诊为药源性中性粒细胞减少。
　　关键词 中性粒细胞减少 药源性 β-内酰胺类药物 药物不良反应
　　中图分类号：R978.11； R563.11 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）09-0062-03
　　Analysis of one case of neutrophil deficiency induced by β-lactams
　　JIN Zhiping1*， CAI Yingyun2， CHEN Zhangzhang1**
　　（1. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China；
　　2. Department of Geriatrics， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）
　　ABSTRACT A 54 years old man diagnosed as community acquired pneumonia got agranulocytosis after 3-week treatment of β-lactams. The clinical pharmacist regarded it as drug-induced agranulocytosis and suggested to stop anti-infection treatment. The absolute neutrophil count of the patient returned to normal 12 days after the withdrawal of β-lactams without any special treatment. It was a confirmed case of drug-induced agranulocytosis.
　　KEY WORDS agranulocytosis； drug-induced； b-lactams； adverse drug reaction
　　患者在接受抗感染治疗一段时间后，出现中性粒细胞减少的情况临床上并不少见。及时判断中性粒细胞减少与感染相关还是与药物使用相关尤为重要。如果患者的中性粒细胞减少与药物相关而非感染本身，那么加大抗感染治疗力度不但于疾病无益，反而会造成严重的不良后果。以下通过对1例β-内酰胺类抗菌药物致中性粒细胞减少的病例进行分析，为临床药师及时判断和处理此类药物不良反应提供参考。
　　1 病史摘要
　　患者，男性，54岁，因＂咳嗽咳痰1月余＂入院。
　　患者1个月前无明显诱因出现咳嗽，以干咳为主，少量白色黏痰，不易咳出，无脓臭痰及铁锈色痰，无午后低热、盗汗、咯血，无畏寒高热，无胸痛胸闷。患者未予重视，自行服用枇杷露和头孢克洛胶囊（具体用法用量不详），用药1周余，症状控制不佳。后至上海某医院，查胸部CT示：右肺中叶外侧段炎症伴实变，右肺中叶及左肺下叶散在钙化灶；左肺上叶舌段及下叶纤维化。血常规示：白细胞计数5.34 109/L，中性粒细胞计数3.25 109/L，中性粒细胞百分比60.9%。C-反应蛋白（CRP）24 mg/L。予静脉滴注＂美洛西林-舒巴坦3.75 g bid、莫西沙星0.4 g qd、氨溴索90 mg qd＂， 口服复方甲氧那敏胶囊和酮替芬胶囊（具体用法用量不详）治疗近2周，咳嗽、咳痰仅略有改善。复查胸部CT报告：右肺中叶外侧段炎症伴实变较前片略有吸收，右肺中叶及左肺下叶散在钙化灶，左肺上叶舌段及下叶纤维化。血常规：白细胞计数4.15 109/L，中性粒细胞计数2.39 109/L，中性粒细胞百分比57.6%。CRP 40 mg/L。为求进一步诊治收住我院呼吸科。
　　患者否认糖尿病、高血压等慢性疾病，无烟酒不良嗜好，无食物药物过敏史。既往史、个人史无特殊。
　　体格检查：体温 36.4  ，心率 94次/min，呼吸频率 21次/min，血压 122 / 83 mmHg。 患者神志清晰，应答流畅，查体合作。双肺叩诊清音，听诊未闻及明显干湿音。
　　入院后实验室检查结果，血常规：白细胞计数2.46 109/L，中性粒细胞计数0.8 109/L，中性粒细胞百分比36.9%；肝肾功能、电解质、肿瘤标志物均正常。
　　入院诊断：右肺中叶炎症。
　　予以＂0.9%氯化钠注射液+头孢吡肟2 g ivgtt bid；孟鲁司特钠片 10 mg po qn＂治疗。入院第2天，患者无发热，仍有阵发性干咳，较前略有好转，双侧手臂出现皮疹。家属带来外院2次CT片，最近的CT显示右肺中叶外侧段实变影较前片有较明显吸收。根据肺炎吸收情况和周围血白细胞明显降低，药师建议暂停抗感染治疗，观察患者是否出现咳嗽、咳痰加重、发热等情况，并密切随访血常规。入院第4天，患者暂停抗感染治疗2 d，无发热，仍有轻咳，皮疹消退，无其他明显不适主诉。复查血常规：白细胞计数2.23 109/L，中性粒细胞计数0.9 109/L，中性粒细胞百分比37.3%。患者目前呼吸病的病情平稳，予以出院，出院带药利可君 20 mg po tid。药师嘱患者1周后复查血常规，若白细胞计数和中性粒细胞计数还未恢复正常，应尽快就医。
　　临床药师1周后电话随访，患者无发热等不适主诉，出院后第10天血常规：白细胞计数3.95 109/L，中性粒细胞计数2.08 109/L，中性粒细胞百分比57.4%。
　　   2 药师分析与建议
　　2.1 患者入院后是否要继续抗感染治疗？
　　患者系中年男性，既往体健，社区起病，有新近出现的咳嗽、咳痰症状，胸部CT示右肺中叶外侧段炎症伴实变，符合社区获得性肺炎（CAP）的诊断标准[1]。药师在患者入院采集用药史时确认患者入院前已接受为期2周的0.9%氯化钠注射液+美洛西林-舒巴坦3.75 g ivgtt bid联合盐酸莫西沙星氯化钠注射液0.4 g ivgtt qd抗感染治疗。此两药联用能比较全面地覆盖CAP的常见病原菌，用法用量皆合理，治疗疗程已经足够。患者目前临床症状略有好转，入院第2天，家属带来外院2次CT片，医师评估治疗后炎性病灶较前有明显吸收。患者入院前白细胞计数和中性粒细胞计数均正常，入院时查血常规示白细胞计数和中性粒细胞计数降低时，药师考虑可能由于药物因素所致可能性大，因此可以暂停抗感染治疗。
　　2.2 患者中性粒细胞减少的原因
　　在抗感染治疗过程中出现中性粒细胞下降一般首先考虑与感染相关，因为某些细菌本身对中性粒细胞具有杀伤作用，有些感染能直接抑制骨髓产生粒细胞的过程，造成了中性粒细胞数下降。一般这类患者会在治疗过程中出现病情突然变化，如体温突然升高，咳嗽、咳痰症状加重等。本病例中的患者在治疗过程中，症状持续好转。因此疾病进展引致的中性粒细胞减少可能性不大。
　　既然考虑患者出现的中性粒细胞减少与疾病本身关系不大，其次需要考虑的就是药物因素。临床上由药物引起的中性粒细胞减少占所有中性粒细胞减少总数的60%左右[2]，其中抗感染药物不容忽视。抗菌药物导致的中性粒细胞减少有一定的临床特点，主要需要考虑：①年龄和性别，法国一项针对抗菌药物引起的中性粒细胞减少的调查结果显示，该不良反应发生的平均年龄在68岁，男女比例为0.75[3]。老年人是发生药物致中性粒细胞减少的高危人群；②药物治疗疗程，长期使用b-内酰胺类药物，在第3 4周发生中性粒细胞减少的概率为5% 15%[4]；③药物类别，有研究显示，b-内酰胺类、磺胺类[5]、碳青霉素烯类和氯霉素是抗菌药物中较多引起中性粒细胞减少的种类。有体外试验报道，b-内酰胺类抗菌药物可以对中性粒细胞直接产生毒性[4]。曾有报道患者在先后使用头孢唑啉和头孢西丁后出现中性粒细胞减少[6]。这提示不同抗菌药物之间可能存在交叉反应，而这种反应多发生于同一类抗菌药物之间；④用药剂量，一般来讲，中性粒细胞减少的发生率与用药剂量成正相关。此外，抗菌药物导致的中性粒细胞减少在血象下降之前还可能伴有皮疹、贫血等不良反应。目前认为，在应用药物治疗过程中或停药7 d内所发生的中性粒细胞减少，在停药后临床症状可以达到完全缓解并且中性粒细胞计数恢复至>1.5 109/L，可以诊断为药物导致的中性粒细胞减少[7]。该患者入院时，已经先后使用头孢克洛和美洛西林-舒巴坦3周余，双侧手臂出现皮疹，入院发现中性粒细胞明显下降，暂停抗感染治疗12 d后，复查中性粒细胞计数恢复正常。该患者的临床表现符合b-内酰胺类药物导致中性粒细胞减少的诊断，因此药师认为该患者系药源性中性粒细胞减少。
　　2.3 患者中性粒细胞减少的处理
　　一般发生中性粒细胞减少后，首先要立即停用疑似导致中性粒细胞减少的药物，并按时间顺序仔细回顾患者的用药史，进一步确定可疑药物。对于疾病有进展的患者（如突发高热、寒战等），尤其是老年人，应在果断停药的同时换用其他类型的广谱抗感染药物。并酌情使用重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）来增加中性粒细胞的生长和分化。至于该类药物在非肿瘤化疗药物导致的中性粒细胞减少的适应证，临床使用上仍有争议。有研究证明应用中性粒细胞集落刺激因子可以缩短病程和减少并发症。目前临床研究中比较多应用的剂量为300 μg/d，该剂量能有效地减少粒细胞缺乏的持续时间[8]。实际临床应用时，G-CSF剂量一般还是参考肿瘤化疗药物引起的中性粒细胞减少的剂量，即5 μg/kg。本病例中的患者既非高龄，亦无其他基础疾病，感染症状明显好转，而且b-内酰胺类药物引起的中性粒细胞减少在停药后一般能够自行恢复，因此单纯停药观察即可，虽然出院带药中有利可君片，但患者未服用。值得注意的是，对于老年患者，抗菌药物导致的中性粒细胞缺乏发生容易合并各种严重感染，早诊断早处理对患者预后有很大影响。
　　3 总结与体会
　　抗菌药物引起的中性粒细胞减少容易被忽视或误诊，因此在临床实践中，如果患者在抗感染治疗过程中出现中性粒细胞减少，尤其是老年患者，长期（一般>2周）大剂量使用较容易导致中性粒细胞减少的抗菌药物时，作为临床药师一定要结合患者临床表现，及时甄别是疾病进展还是药物不良反应。帮助医师早确诊早停药，才能尽早掌握临床处理的主动权。虽然抗菌药物临床应用专项整治已经开展多年，成果斐然，但是抗菌药物不合理应用情况依然存在。临床药师只有在平常的临床实践中，尽可能规范抗菌药物的使用，才能从根本上减少由于抗菌药物不合理使用而导致的各种不良事件，为患者的药物治疗保驾护航。
　　参考文献
　　[1] 中华医学会呼吸病学分会. 社区获得性肺炎诊断和治疗指南[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2006， 29（10）： 651-655.
　　[2] Kaufman DW， Kelly JP， Jurgelon JM. Drugs in the aetiology of agranulocytosis and aplastic anaemia[J]. Eur J Haematol， Suppl， 1996， 60： 23-30.
　　[3] Andrès E， Maloisel F. Antibiotic-induced agranulocytosis： a monocentric study of 21 cases[J]. Arch Intern Med， 2001， 161（21）： 2619.   [4] Olaison L， Relin L， Hogevik H， et al. Incidence of b-lactam induced delayed hypersensitivity and neutropenia during treatment of infective endocarditis[J]. Arch Intel Med， 1999， 159（6）： 607-615.
　　[5] Palmblad J. Drug-induced neutropenias： all are not alike[J]. Arch Intel Med， 2002， 162（11）： 1311-1312.
　　[6] Whitman CB， Joseph JM， Sjoholm LO. Cephalosporininduced leucopenia following rechallenge with cefoxitin[J]. Ann Pharmacother， 2008， 42（9）： 1327-1332.
　　[7] Benichou C， Solal Celigny P. Standardization of definitions and criteria for causality assessment of adverse drug reactions. Drug-induced blood cytopenias： report of an international consensus meeting [J]. Nouv Rev Fr Hematol， 1991， 33（3）： 257-262.
　　[8] Andrès E， Maloisel F， Zimmer J. The role of haemtopoietic growth factors granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte macrophage colony-stimulating factor in the management of drug-induced agranulocytosis[J]. Br J Haematol， 2010， 150（1）： 3-8.