中医药治疗特发性肺间质纤维化的研究进展

　　特发性肺间质纤维化是呼吸系统疑难疾病，发病率逐年上升，被称为＂慢性肺癌＂。目前，其治疗仍处于困境，除肺移植以外，西医尚无有效的治疗措施。以糖皮质激素及免疫抑制剂等为主的治疗在临床应用中作用不理想、且副作用大。大量临床及基础研究均表明中医药在该病治疗中多方面发挥作用，使机体阴平阳秘，在改善患者临床症状、提高肺功能和生存质量方面具有优势。
　　【关键词】特发性肺间质纤维化；文献综述；研究进展
　　【中图分类号】R259 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2016）08-0023-03
　　Abstract：The mortality rate of Idiopathic pulmonary fibrosis increase obviously，which is one of refractory diseases， called ＂chronic lung cancer＂. Western medicine have no effective method except lung transplantion.The treatment methed of glucocorticoids and immunosuppression is less useful and more sid effect.Many documents have recorded that traditional Chinese medicine has unique advantage for treating it.
　　Keywords：Idiopathic Pulmonary Fibrosis；Literature Review；Research Progress
　　特发性肺间质纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的，主要出现于成年人，局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊形式，其组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）[1]。从1991 2003年间，IPF 的发病率估计每年增长11%，中位生存期3 5年[1]，被称为＂慢性肺癌＂。在脏器纤维化中，特发性肺间质纤维化有明确的诊疗标准，因其进展快、病死率高被称为肺系难治疾病，列为肺移植的首选疾病之一[2]。目前，IPF的治疗仍处于困境，除肺移植以外，西医尚无有效的治疗措施，以糖皮质激素及免疫抑制剂等为主的治疗在临床应用中作用不理想、且副作用大。大量文献报道，中医药治疗该病有着独特的优势。
　　1IPF之中医病名
　　在中医古代文献中没有与IPF相对应的病名，现代医家有的根据其症状表现将之归于＂咳嗽＂、＂喘证＂、＂短气＂、＂痰饮＂、＂肺胀＂等病名中，然而随着对本病深入认识，目前大多数医家认为从病因病机角度考虑，将IPF归于＂肺痿＂、＂肺痹＂的范畴是比较恰当的。
　　张仲景在《金匮要略》中首次提出＂肺痿＂之病名，《金匮要略・肺痿肺痈咳嗽上气病脉证并治第七》曰：＂热在上焦者，因咳为肺痿，肺痿之病，从何得之？师曰：或从汗出，或从呕吐，或从消渴，小便利数，或从便难，又被快药下利，重亡津液，故得之。＂＂肺痹＂之名首次见于《素问・痹论》：＂肺痹者烦满喘而呕。淫气喘息，痹聚在肺……痹……其入脏者死。＂结合IPF自身的特点及各代医家对本病的认识，大多学者们认为其初始为六淫之邪侵犯肺脏，痰瘀毒邪闭阻肺络，以＂肺痹＂为主。日久气阴渐被耗伤，肺脾肾三脏亏虚加重，肺叶挛缩，痿弱不用，同时痰瘀等标邪愈加胶结，以＂肺痿＂为主。在其发生发展过程中，肺痹、肺痿相互影响，存在着肺痹一肺痿的临床演变过程。
　　2IPF之中医病因病机
　　本病病因病机错综复杂，医家对其有不同的认识。崔云等[3]认为在本病的初中期当属肺痹为主，肺络痹阻、气阴两虚是病机关键；在疾病的中晚期以肺痿为主，痰瘀阻滞、络虚不荣是病机关键；在疾病的慢性迁延期，存在着肺痹与肺痿的相互转化。苏鑫等[4]把该病分为早中晚三期，＂正虚邪袭，肺失宣肃＂是肺间质纤维化发生的起始病机。＂正气虚亏，痰瘀阻肺＂是肺间质纤维化发展期的病理关键。＂累及他脏，肺不主气＂是肺间质纤维化转危难愈的重要原因。陈云凤等[5]认为正虚邪贼，径入肺肾；肺络痹阻，元气内竭；肺痿精竭，终至出入废而神机化灭是IPF总的病机特点。张云松等[6]认为IPF患者，尤其是重症病人，往往由于毒邪炽盛、瘀毒互结，内外合邪，相互为患，使得该病发病急、传变快、病情危重。毒邪蕴肺、瘀毒互结、正气亏虚是重症IPF的基本病机。毒邪蕴肺是主要病因，瘀毒互结是重要病机，正气亏虚是病理基础。郑炜东、赵仲雪等[7]另辟蹊径，从络病角度阐述IPF的病因病机。认为IPF以＂肺虚络瘀＂为基本病机，以肺肾气阴两虚、血瘀阻滞为主要病理变化，以易滞易瘀、痰瘀互结、肺络不荣为特点。综上，医家普遍认为，正气亏虚，痰、瘀、毒互结，痹阻脉络，肺叶痿弱不用为本病的基本病因病机。然我团队在临床工作中观察大量患者，＂阳气亏虚＂亦十分多见，本病应分为早、晚两期，早期以＂肺痹＂为主，宗气亏虚为其主要病机；晚期以＂肺痿＂为主，肺肾阳虚为其根本病机。
　　3IPF之中医治疗
　　3.1中药组方近年来，越来越多的学者致力于中药组方对IPF临床治疗的研究。季坤等[8]认为IPF的主要病机为肺肾亏虚、气阴两虚、络脉瘀阻；采用自身前后对照的方法，给予＂肺痿冲剂＂治疗肺肾不足、气虚血瘀型IPF患者20例，证明其在改善患者临床症状、提高患者生存质量等方面，具有显著疗效。杨露梅[9]将IPF患者随机分为治疗组和对照组各30例，结果显示采用保元胶囊合常规西药治疗的治疗组较单纯常规西药治疗的对照组相比，临床症状减轻明显，动脉血氧提高，肺脏CT表现为磨玻璃状、网状或蜂窝状阴影消失、缩小或密度减低。陈云凤等[10]采用补肺益肾、化瘀通络之抗肺纤胶囊治疗的治疗组，与口服强的松的对照组相比，有一定改善IPF患者临床症状、呼吸困难评分、肺功能中的DLCO和提高PaO2的作用。周明萍等[11]研究表明，与采取针对性的常规治疗措施的对照组相比，在常规治疗方案的基础上应用具有补肺益肾功效的中药进行联合治疗IPF所致慢性呼吸衰竭患者，研究组患者的总有效率（90.32%） 明显高于对照组（67.74%） （P〈0.05） 。在治疗后动脉血氧饱和度（SaO2）、血氧分压（PaO2）、血二氧化碳分压（PaCO2）＼碳酸氢根（HCO3）、pH等血气主要指标均较治疗前明显改善，且研究组的改善程度明显优于对照组（P〈0.05）。徐艳玲等[12]使用随机平行对照方法，将77例门诊患者按随机数字表法分为两组。对照组38例强的松、抗氧化剂。治疗组39例补益肺肾活血方（太子参、麦冬各15g，黄芪40g，山萸肉、浙贝、当归、川芎、赤芍、鳖甲各15g，等），1剂/d，水煎300ml，口服100ml/次，3次/d；西药治疗同对照组。结果显示，治疗组总有效率71.42%；对照组总有效率37.14%；治疗组临床疗效优于对照组（P〈0.05）。治疗组FVC、DLCO、 PaO2均明显改善（P〈0.05）； FVC、DLCO改善治疗组优于对照组（P〈0.05）。表明补益肺肾活血方对于治疗IPF有一定作用。方洵等[13]将20例IPF患者随机分为参附汤组和强的松组，分别给予口服健脾补肺，化痰止咳，化瘀散结之参附汤和强的松治疗，分别测定支气管肺泡灌洗液（ BALF）中TGF-β1和TNF-α的浓度，并观察中性粒细胞的比例和临床指标。结果显示参附汤组与强的松组在患者 BALF中TGF-β1和TNF-α的浓度以及中性粒细胞的比例均有下降。表明参附汤同样可以抑制肺内炎症反应，且副作用较少。张雪[14]认为IPF的本质为本虚标实，基本病机为正虚邪滞，肺络痹阻。采用益气、活血、化痰之达络肺仙饮联合强的松与单独口服强的松相比，临床症状、体征、肺功能的改善均优于单独口服强的松。于龙[15]采用加味麦门冬汤（麦冬35g，清半夏5g，人参15g，炙甘草15g，粳米20g，大枣3枚、黄芪30g，五味子15g，山萸肉15g，蛤蚧15g，川芎15g，地龙10g）协同西医常规治疗可有效缓解IPF患者的症状及肺功能，且优于常规西医治疗。   3.2单味中药及其提取物冬虫夏草是我国传统的名贵中药，含有核苷、多糖、甾醇、氨基酸等多种活性成分，传统中医认为有补益功效，具有免疫调节、抗肿瘤、降血糖、抗氧化等多种药理作用。熊智等[16]在临床工作中采用冬虫夏草治疗1例 IPF 患者，发现可使病情逆转，复查胸部 CT明显好转，血气分析及肺功能恢复正常。苦参碱、氧化苦参碱和苦参素是苦参生物碱和黄酮类的主要药理成分。苦参碱对常氧及低氧下人肺成纤维细胞 MRC-5 细胞有增殖抑制作用，且浓度依赖性抑制 CTGF、缺氧诱导因子 -1α表达起抗纤维化作用。贾莉[17]应用苦参联合强的松治疗肺纤维化患者，结果表明苦参可明显改善患者临床症状及肺功能，但对高分辨率 CT 改善无影响。甘草酸二铵是甘草分离筛选出的α 体甘草酸二铵盐，具有较强的抗生物氧化、抗炎、保护细胞膜的作用。甘草酸二铵化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。王磊[18]采用甘草酸二胺治疗IPF，与口服泼尼松相比较，治疗 IPF 有效，能降低血清 HA、PCⅢ浓度，具有抗肺间质纤维化作用，且副作用较小。银杏叶提取物是一种作用广泛、副作用较少的天然药物，银杏的主要成分有黄酮类、萜类等，现代药理学认为其具有抑制血小板聚集，改善血液流变状态，抑制炎症，抗过敏和免疫调节等作用，中医学认为其具有活血止痛，敛肺平喘的作用。管月帆[19]在常规治疗的基础上加服银杏叶片。结果显示银杏叶片治疗IPF具有良好的疗效，其作用机理可能与下调 TGF-β1、TNF-α 和 MMP-9 表达水平有关。
　　3.3中医外治法对于IPF中医外治方面研究甚少。曾正英等[20]进行临床研究表明，采用中药浴足合并中西医结合护理的方法护理IPF患者，能够有效地缓解IPF患者焦虑抑郁情绪，提高肺功能，从而促进患者生活水平的提高。
　　4IPF之名家经验
　　周平安教授[21]认为IPF属肺痹，瘀血与痰湿为痹阻于肺络的基本病理产物，气虚无力推动肺络的血瘀痰湿为其基本病机。辨证治疗以益气活血、通络开痹为主，并常选择现代药理中具有明确的逆转纤维化的药物及具有调节免疫功能的药物，其主要代表方为民间验方＂三两三＂（生黄芪 30g，金银花30g，当归30g，生甘草9g）加减。晁恩祥教授[22]认为IPF总由肺虚，津气大伤，失于濡养。其病位在肺，久病肺虚及肾，金不生水，肾气不足，气不生津，肺失濡养，本病日久，累及血分，气阴亏虚，瘀血阻滞。肺虚血瘀存在于整个病程各个时期。并制定了调理肺肾、益气活血、宣肺平喘的治疗总则。李国勤教授[23]认为IPF的主要病机为宗气亏虚、肺络痹阻。通达其痹阻的肺络是 IPF 治疗的根本目的。基于以上，李教授用药独树一帜，仿效东垣补气升阳之法，重用黄芪、红景天之品培补宗气以扶正。吸收叶天士、张仲景治疗络病的经验，以辛味药物和虫类药物相配伍，剔除瘀滞，通达经脉。刘建秋教授[24]认为其主要病机为本虚标实，肺肾两虚为病之本，痰、瘀为病之标，并以此提出了＂益气养阴、补肺健脾益肾、化痰祛瘀通络＂的治则。在治疗上亦有自己的独到之处：益气养阴以固其本，祛痰平喘以清其源，祛瘀通络以通其滞，补肾纳气以培其元，培土生金以助其运。
　　5小结
　　特发性肺间质纤维化是呼吸系统疑难病，发病率逐年上升，临床及基础研究均表明，中医药在该病治疗中多方面发挥作用，使机体阴平阳秘，在改善患者临床、提高肺功能和生存质量方面具有优势。我团队近年来根据地区优势发掘民族特色中药对该病的治疗进行研究，望对该病的治疗提供一些新思路。
　　参考文献
　　[1]Raghu G，Collard HR，Egan JJ，et al.An official ATS / ERS / JRS / ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2011，183：788-824.
　　[2]侯显明，于润江.间质性肺病学[M].北京：人民卫生出版社，2003：6.
　　[3]崔云，王书臣，苗青.特发性肺间质纤维化的病因病机思路与探讨[J].北京中医药，2012，2，31（2）：112-113.
　　[4]苏鑫，潘浩.中医对特发性肺间质纤维化三期病因病机及治疗原则的探究[J]. 中医药信息，2014，9，31（5）：119-121.
　　[5]陈云凤.补肺益肾、化瘀通络法治疗特发性肺间质纤维化的中医理论探讨[J].中国中医药现代远程教育，2013，9，11（18）：1-2.
　　[6]张云松，朱晓林.从解毒化瘀扶正法论治重症特发性肺间质纤维化[J]. 辽宁中医杂志，2013，40（1）：61-62.
　　[7]郑炜东，庞立建，刘创，等.从络论治特发性肺间质纤维化探析[J].山东中医杂志，2015，7，34（7）：493-494，518.
　　[8]季坤，马建岭，史利卿.＂肺痿冲剂＂治疗特发性肺间质纤维化20例临床疗效观察[J].辽宁中医药大学学报，2013，4，15（4）：65-68.
　　[9]杨露梅.保元胶囊治疗特发性肺间质纤维化疗效观察[J]. 现代中西医结合杂志，2012，12，21（35）：3880-3881.
　　[10]陈云凤，刘洪，李群英，等.补肺益肾、化瘀通络法治疗特发性肺间质纤维化的临床研究[J]. 中华中医药杂志，2014，9，29（9）：3030-3032.
　　[11]周明萍，赵艳，林文燕.补肺益肾法治疗特发性肺间质纤维化所致慢性呼吸衰竭[J]. 中国实验方剂学杂志，2014，2，20（4）：192-195.
　　[12]徐艳玲，赵克明，郑忻，等.补益肺肾活血方联合西药治疗特发性肺间质纤维化（IPF）随机平行对照研究[J]. 实用中医内科杂志，2013，27（10）：43-46.
　　[13]方洵，周宁，王俊明，等.参附汤加味治疗特发性肺纤维化临床研究[J]. 四川中医， 2015，33（5）：72-73.
　　[14]张雪.自拟达络肺仙饮治疗特发性肺间质纤维化的临床观察[J]. 云南中医中药杂志，2014，35（7）28-29.
　　[15]于龙.麦门冬汤治疗特发性肺纤维化30例[J].中国中医药现代远程教育，2015，13（6）：55-56.
　　[16]熊智，胡章良，金龙.冬虫夏草治疗特发性肺纤维化 1 例[J]，中华肺部疾病杂志（电子版） 2015，8（1）：110-112.
　　[17]贾莉.苦参碱联合强的松治疗特发性肺纤维化临床观察[J]. 医学信息，2011，24 （3）：1067-1068.
　　[18]王磊.甘草酸二胺对特发性肺间质纤维化血清透明质酸及Ⅲ型前胶原的影响[J]. 实用心脑肺血管病杂志，2012，20（4）：641-642.
　　[19]管月帆.银杏叶片治疗特发性肺间质纤维化临床研究和作用机制初探[J]. 新中医 2015，47（4 ）：78-80.
　　[20]曾正英.中药浴足结合中西医护理对特发性肺纤维化的近期研究[J].中国社区医师，2015，31（14）：143-146.
　　[21]杨效华，张春艳，孙海燕，等.周平安教授治疗特发性肺间质纤维化经验[J].中国临床医生，2012，40（4）：60-62.
　　[22]屈毓敏，王辛秋，王雪京，等.晁恩祥教授辨治特发性肺间质纤维化经验探析[J].天津中医药，2014，31（9）：515-517.
　　[23]李新，屈毓敏，李玄.李国勤教授运用补气通络法治疗特发性肺间质纤维化经验[J]. 中医药信息， 2013，30（5）：80-82.
　　[24]毛文丽，李竹英.刘建秋教授治疗特发性肺纤维化经验[J]. 中华中医药杂志，2015，30（9）：3182-3184.