基于药物转运体的中药引经作用机制讨论

　　中医理论认为，在方剂配伍中通过运用引经药可改变其它药物的作用方向，使其作用侧重或集中于特定的部位，使药效靶向集中，从而提高疗效。这些具有改变其它药物作用方向的药物称为引经药。引经药的使用，是中医遣方用药的一大特色，极大地丰富了方剂配伍的内容，是中药药性理论的重要组成部分。然而，目前对于引经的研究并不深入，还多处于理论探讨阶段。因此，科学地诠释中药引经理论的内涵，既是正确把握中药药性、揭示中药配伍规律的前提，也是中药在临床运用中取得确切疗效的保证。归经与药物组织分布由于引经是归经理论的延伸，研究引经有必要对归经学说的现代研究进行回顾。归经是以脏腑经络理论为指导，将药物对机体某脏腑经络的作用进行归纳，体现了药物对机体各部位治疗作用的选择方向。归经体现了药物对人体不同组织部位具有不同亲和力，现代研究认为中药的归经与它的药理作用主要部位吻合，表现为滋补药入肝肾经，安神药入心经，泻下药入大肠经等。有效成分是中药发挥药效作用的物质基础，药效的发挥其实是化学成分与机体之间的相互作用的结果。通过现代分析方法研究中药有效成分体内分布与中药归经的关系，结果表明，两者之间存在着高度一致。
　　基于药物量效关系，在一定的范围内，药物的效应与靶组织的浓度呈正相关。中药治疗疾病的物质基础是其所含的各种有效成分，若中药有效成分在作用部位分布的浓度高，就能产生较好的治疗效应，反之作用就减弱甚至无效。因此，我们可以利用中药有效成分在体内组织的分布来探索归经的本质。大黄所含的蒽醌衍生物为泻下的主要成分，它在小肠内逐渐分解成蒽醌苷及双蒽酮苷吸收入血，再经大肠排出时，可刺激大肠而导致泻下，如结扎阻断小肠和大肠交界处，再将蒽醌苷注入小肠，药物仍在大肠起作用。这表明大黄致泻作用与其泻下成分在大肠的分布有关，这和中药学认为大黄归大肠经是一致的。郭敏娟等观察了干姜成分6-姜酚、6-姜烯酚、8-姜酚在大鼠体内的组织分布，干姜主要成分分布以归脾、胃、肺、肝等脏腑为主经，与传统干姜归经理论基本相符。因此，中药归经的本质是药物有效成分在体内靶器官的高浓度分布。
　　引经作用与药物靶向组织分布引经是归经与配伍的结合，是归经理论的延伸与发展。尤在泾《医学读书记》云：兵无向导，则不达贼境;药无引使，则不通病所吴鞠通在《医医病书》中言：药之有引经，如人之不识路径者用向导也焦树德在《用药心得十讲》中论述：引经即引导药力直达病所，或引药上升、下降、达表、入里。历代医家对引经药在方剂配伍中的运用均较为重视，总结了引经药的作用规律，如头痛须用川芎，如不愈各加引经药。太阳川芎，阳明白芷，少阳柴胡，太阴苍术，少阴细辛，这些论述表明了引经药的具有靶向增效的作用。现代实验研究表明引经药可能通过提高靶部位的药物浓度发挥引经作用。冰片味辛、苦，微寒，具有芳香走窜，引药上行独行则势弱，佐使则有功的特性，常与其他中药伍用治疗脑部疾病，效果显著，实验证实，冰片可增强栀子苷、顺铂等药物在脑内的浓度，从实验证实了冰片的脑靶向增强作用;桔梗可增加肺中芍药苷、左氧氟沙星的浓度，从药代动力学的角度验证了桔梗引药入肺的作用;性善下行之牛膝能够提高双氯芬酸、小檗碱的组织分布浓度，具有靶向引导作用。通过以上我们可以发现，引经药通过增加靶组织的药物浓度发挥引经作用，与药物组织分布具有高度的相关性。药物转运体介导药物组织分布药物的组织分布除了与药物的理化性质(如亲脂性、分子大小等)、组织血流量、血浆蛋白结合率等有关外，组织表达的药物转运体是影响药物分布的重要因素。药物转运体(transporters)的功能是介导药物的跨膜转运，摄取转运体转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度;而外排转运体则将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度。摄取转运体和外排转运体的协同作用在药物的组织分布过程中发挥关键性作用，摄取转运体的存在有利于药物向靶组织分布，相反，外排转运体的高度表达则往往是药物向靶组织转运差的原因。药物转运体的表达具有组织选择性，不同组织表达转运体的类型和水平不同。肽转运体-1在小肠和肾近曲小管细胞中表达，肽转运体-2在肾近曲小管细胞和脑细胞中表达;有机阴离子转运多肽-C(OATP-C)表达于肝脏，有机阴离子转运多肽-H(OATP-H)表达于肾脏。研究发现P-gp在肠道的表达水平由空肠向十二指肠和胃逐渐递减，胃内的水平最低，在结肠的水平最高。P-gp的底物他利洛尔肠道吸收能力沿肠道下降，这与肠道P-gp的表达是一致的。转运体是控制药物处置的决定性因素之一，转运体表达的组织选择性是药物在不同组织差异分布的重要因素。
　　药物转运体的活性具有可调控性，这是药物间相互作用的重要机制。研究发现，马钱子碱合用甘草后吸收减少，进一步研究表明这种相互作用与甘草苷抑制小肠P-gp有关。甘草能降低环孢素的生物利用度，其机制是甘草调控了P-gp的功能活性;胆宁片对胆汁淤积小鼠的肝脏转运体有上调表达的作用，能显著降低胆汁酸在肝脏的蓄积;葛根芩连汤能抑制单羧酸转运肽(MCT)的摄取能力，减少对丙戊酸的摄取，引起药物间相互作用。药物对靶组织转运体的调控，可能影响其他药物在该组织的靶向分布。
　　基于药物转运体的中药引经机制研究的思考中药的配伍运用是中医临床用药的主要形式，引经药的应用是中医配伍的一大特色。引经的目的是使药效靶向集中于特定的部位，从而提高疗效。引经不完全同于七情中的相使，普通的相使配伍的结果虽然也是提高药物疗效，但并没有表现出靶向性。引经配伍是特殊的相使配伍，其配伍的结果是药效靶向增强。药效的强弱与药物在靶器官的分布浓度密切相关，而组织器官表达的转运体能调控药物的分布浓度。药物转运体的组织选择性和可调控性使其成为药物靶向分布的潜在靶点，调控转运体可以实现药物的靶向分布。基于上述理论，我们提出了以下关于中药引经作用机制研究的思考：
　　①通过整体动物实验，采用高效液相色谱-质谱/质谱联用技术检测方剂有效成分在组织器官中分布，揭示引经药对有效成分分布的影响;
　　②通过体外细胞模型，寻找确定有效成分是否是转运体的底物;
　　③应用探针药物法、PCR、WesternBlot等方法评价引经药对转运体活性和表达的调控作用，并与有效成分的体内分布及转运性质相结合，阐明引经药发挥靶向引经的作用机制。
　　此外，在研究中药引经时需要格外注意中医理论的复杂性。中医所指的经络脏腑不是现代医学解剖上的组织器官，两者并不是完全对应的。中医的经络脏腑是以藏象学说的整体观念为指导，在形态学结构的基础上形成的功能单位，是中医学特有的关于人体生理病理的认识。这就要求我们在研究中药引经时必须以中医理论为指导，结合现代医学理论及实验方法，探索中药引经理论的机制。结语引经属于方剂配伍特定概念，为中药七情相使的特殊配伍，引经理论是中药药性理论的重要组成部分，是中医药学的精华。方剂中引经药的使用与现代医学的靶向给药理论具有一定的相似之处，已成为方剂配伍研究的一个热点问题。对引经理论进行深入研究，用现代科学实验语言解读中药引经的内涵，有助于我们对中医传统理论的理解，使中医药理论易于被更多的人认识和接受。