人工智能30天内设计出肝癌药物新型CDK20小分子抑制剂

　　在数字时代，人工智能为人类提供了一个充满可能性的世界。凭借能写出逻辑清晰的论文，甚至能通过执业医师资格考试，一款名为ChatGPT的聊天机器人近期在全世界爆火。通过更多的医学专业数据训练，未来它有可能像医生为患者提供更加个性化的诊疗方案和建议，帮助患者更好地了解病情和治疗方案。
　　然而对于多伦多大学的研究人员来说，人工智能技术早已被他们用来探索潜在的癌症治疗方法。一家名为Insilico Medicine的生物技术公司与由Alán Aspuru-Guzik领导的多伦多大学加速联盟（Acceleration Consortium）合作，致力于将人工智能与医疗保健相结合。
　　AI如何选择癌症靶点并识别？
　　在不到一个月的时间里，该合作团队设计了一种潜在的治疗肝细胞癌（HCC）的方法。这项研究于2023年1月发表在《Chemical Science》杂志上，是首个在名为Pharma.AI的端到端AI药物发现平台中使用AlphaFold（人工智能驱动的蛋白质结构数据库）的研究。该平台配备了生物计算引擎PandaOmics和生成化学引擎Chemistry42，能够探索数千种潜在药物途径组合。其中PandaOmics为治疗HCC提供了潜在的蛋白质，Chemistry42基于AlphaFold预测的结构建立并合成所选分子，并在生物测定中进行了测试。
　　PandaOmics治疗靶点和生物标志物识别系统基于文本和OMIC数据得出的多个分数的组合，这些分数将基因与疾病关联起来。文本证据优先排序筛选出基因，这些基因在科学文献中被广泛提及。相比之下，基于OMIC的评分基于差异表达、基因变异、相互作用组拓扑、信号通路、敲除或过表达实验等扰动分析算法探索基因与疾病的分子联系。总体评分方法得出给定疾病的目标假设的排序列表，随后可根据其新颖性、小分子和抗体的可及性、安全性、组织特异性、晶体结构可用性和主要生物结构进行筛选。
　　PandaOmics还能它能将不同实验的数据组合到一个meta分析中，以获得精确的目标优先级。研究者为此创建了一个meta分析，包括10个HCC数据集（1133个疾病样本和674个健康对照）。之后使用PandaOmics筛选以获得最有潜力的目标列表。最后的前20名目标名单被研究人员挑选为最有前景的备选靶点。对于HCC病例，选择CDK20是因为其最高分数与新药特征一致。筛选出的治疗靶点CDK20被对接到Chemistry42平台，用于自动生成小分子抑制剂。
　　CDK20作为肝癌治疗的潜在靶点
　　近年来大量临床前证据表明，CDK20在包括HCC的肿瘤细胞系中过度表达。能够促进肝癌细胞的细胞周期，上调了肿瘤中PD-L1的表达水平。CDK20能与雄激素受体、β-catenin构成一个正反馈回路，并且抑制CDK20能增加IFN-γ、TNF-α、CD8 T细胞浸润。因此，抑制CDK20可被视为治疗肝癌的一种潜在方法。
　　研究者在确定CDK20为关键参与者后，开始研究创建一种分子抑制酶作为癌症治疗的一部分。将蛋白质结构上传到Chemistry42平台后确定结合位点。Chemistry42共设计了8918个分子。经过分子对接和聚类，54个具有不同铰链核心结构的分子被优先选择，并选择了7个化合物进行合成。
　　通过使用AlphaFold预测结构
　　生成针对CDK20的新靶标
　　根据现有数据，进行了第二轮人工智能驱动的化合物生成，通过这一过程，发现了一种更有效的靶向分子ISM042-2-048，其平均Kd值为566.7 256.2 nM（n=3）。化合物ISM042-2-048也显示出良好的CDK20抑制活性，IC50值为33.4 22.6nM（n=3）。此外，ISM042-2-048对CDK20激酶活性的抑制被证实，平均IC50为33.4 22.6 nM （n = 3），与反筛细胞株HEK293 （IC50 = 1706.7 670.0 nM）相比，ISM042-2-048对CDK20过表达的HCC细胞株Huh7 （IC50 = 208.7 3.3 nM）具有选择性抗增殖活性。下一轮优化将很快启动，以进一步提高效力，ADME性质和激酶选择性也将进行评估。
　　本文中发现的新型抑制剂ISM042-2-048
　　展望
　　到目前为止，所得药物已经在活细胞上进行了测试，并有效地减缓了癌症的生长。但是，它仍然需要经过临床试验才能使用。在实施这些工具之前，这样的研究需要数年时间和大量的试验和纠错。但是有了人工智能，它在几周内就取得了成功。
　　多伦多大学校报《The Varsity》对此次研究感叹道：＂我们幻想着人工智能将为医疗保健带来的革命：个性化护理、更高效的解决方案、越来越准确的诊断等等。随着我们迈出的每一步，我们进行的每一项研究，每一次技术的发展，这种幻想都更接近现实。＂
　　此外，这项工作代表了成功利用AlphaFold预测的蛋白质结构进行新靶点识别的首个案例。这种方法进一步应用于其他靶类，如正在进行的GPCR和E3连接酶研究。
　　参考文献
　　AI could develop cancer treatments in less than a month – The Varsity
　　Ren F, Ding X, Zheng M, et al. AlphaFold accelerates artificial intelligence powered drug discovery: efficient discovery of a novel CDK20 small molecule inhibitor. Chem Sci. 2023;14(6):1443-1452. Published 2023 Jan 10. doi:10.1039/d2sc05709c