科学打工T细胞需要休息！陈列平团队发现，CD8T细胞需要两个

　　最近，打工人多了一句口头禅：
　　不哭，不苦
　　端午节，辛勤工作（此处请扪心自问）的打工人终于迎来一次不用调休的小假期，得以休息。更好的消息是，下次放假是3个月后的中秋节耶！
　　很神奇，只要休息超过3天，奇点糕就会染上假期综合征。但不得不说，休息过后脑子确实会变得好使一点儿（也许吧，啊吧啊吧）。
　　而T细胞，这群免疫系统中不可或缺的打工人，在侦测到病原体或是肿瘤细胞之前，其实也需要休息，即休眠状态。在此期间，T细胞仍维持其功能，只是代谢不再活跃〔1〕。
　　近日，一篇发表在顶刊《科学》的文章表示，和人类打工人一样，这种适当的休息能给T细胞续命，对于T细胞的维持和存活至关重要。
　　来自美国耶鲁大学的陈列平教授团队发现，CD8T细胞上的跨膜蛋白CD8，与髓系细胞上的配体蛋白PILR互作后，能够维持CD8T细胞的休眠状态。如果在没有抗原刺激的情况下，CD8T细胞无法表达CD8或是通路被阻断，则会恢复活性并大批死亡〔2〕。
　　论文首页截图
　　CD8T细胞是免疫系统中主要的效应细胞，面对入侵体内的病原体和肿瘤细胞丝毫不虚，杀伤力极强。
　　不过，即使再强悍的战士也需片刻休息来整顿自身状态。不管是在体内巡逻、寻找新入侵者的初始T细胞，还是蓄势待发、等到再次感染时迅速增殖的记忆T细胞，在接到杀伤指令之前，都会被强制进入休眠状态，降低活性〔1〕。
　　然而，究竟是谁在指挥CD8T细胞进入并维持休眠状态，目前还有很多谜团。
　　这次，正是在CD8T细胞上表达的CD8蛋白引起了陈列平教授团队的注意。没想到，这CD8不仅与CD8T细胞在胸腺中的发育相关〔3〕，还决定着T细胞的假期。
　　他们构建了一种小鼠模型，可以在不影响胸腺T细胞的前提下，使用药物（他莫昔芬）选择性地消除外周T细胞表面的CD8。
　　结果发现，这会导致小鼠的记忆T细胞、初始T细胞表面活化标志物CD69、Fas表达上调，而与T细胞抗原提呈相关的标志物CD5、CD127、CD122表达下调，意味着T细胞在没有受到特异性抗原刺激的情况下就被激活、结束休眠。
　　没有了CD8，CD8T细胞表面因子发生改变
　　另一方面，少了CD8，小鼠血液、淋巴结、脾脏中的T细胞还会走向死亡。
　　与对照组相比，在使用药物消除CD8的第34天，这些小鼠的记忆T细胞存活率下降3040。其初始T细胞存活率也在使用药物的第36天时下降3040，等到第55天时更是所剩无几，存活率减少达80。
　　消除CD8后，淋巴结中的记忆T细胞、初始T细胞减少
　　当然，这些T细胞到底是死透了还是跑到身体其它地方，研究者们也做了验证。
　　首先，在淋巴器官以外的部位，没有发现CD8表达缺失的CD8T细胞。其次，T细胞在少了CD8之后，细胞内的自杀蛋白与程序性细胞死亡或凋亡紧密相关的蛋白酶Cleavedcaspase3表达量增加，再加上表达上调的Fas蛋白也是自杀通路中的一环，说明T细胞在缺失CD8后可能发生程序性细胞死亡。
　　不仅如此，研究者们还从6000多个能够与CD8结合的配体蛋白中，找到了那个参与调控T细胞休眠的配体PILR，一种广泛表达于髓系细胞（巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）的跨膜蛋白。
　　genomescalereceptorarray技术，有没有小伙伴了解
　　当使用靶向CD8的单抗或是靶向PILR的单抗，来阻断CD8PILR的互作时，则会出现与CD8缺失时相似的情况。CD8T细胞将持续加无用班、保持活性，无法进入休眠状态，并且死掉一大群。
　　值得注意的是，与CD8不同，PILR并不是CD8T细胞的专属物。所以，有没有可能，PILR还与其它T细胞亚群的活性相关？
　　研究者们发现，使用单抗来屏蔽髓系细胞上的PILR信号时，CD4T细胞并没有像CD8T细胞一样发生数量减少。但是，一系列研究表明，PILR确实能够通过其它途径来参与调控T细胞的活性，未来会对PILR与其它结合蛋白（如CD99）的互作进行进一步探索。
　　另外，阻断CD8PILR通路也不会影响到胸腺中未成熟的T细胞发育或是阴性选择，只有成熟的初始T细胞或是记忆T细胞需要休眠，而且被打断休眠就会死亡。
　　9B12（PILR单抗）不会影响胸腺中的婴儿T细胞
　　总体来说，陈列平教授团队为我们揭示了T细胞的重要生理过程。
　　他们发现，在没有抗原刺激的情况下，CD8T细胞表面的CD8蛋白与髓系细胞表面的PILR蛋白互作，能够保持CD8T细胞处于休眠状态。如果这条CD8PILR信号通路被阻断，CD8T细胞则会停止休眠并大量死亡。
　　由于PILR在各种类型的髓系细胞上广泛表达，CD8又是在初始CD8T细胞和记忆CD8T细胞上高度表达，这使得CD8T细胞在周围淋巴器官中执勤时充足的机会进入休眠，给自己放个假。
　　对于这项研究结果，陈列平教授表示，人们随着年龄的增长，会渐渐失去初始T细胞和记忆T细胞，这也是老年人免疫力下降的原因之一。而T细胞无法正常保持休眠状态，也可能使得人们更易受感染或是患上癌症。〔4〕
　　所以说，不要随便打断别人的假期？打断就会？
　　参考文献：
　　〔1〕SunY，etal。PILRnegativelyregulatesmouseinflammatoryarthritis。JImmunol。2014Jul15；193（2）：86070。doi：10。4049jimmunol。1400045。Epub2014Jun16。
　　〔2〕https：www。science。orgdoi10。1126science。aaz8658
　　〔3〕W。P。FungLeung，M。W。Schilham，A。Rahemtulla，T。M。Kndig，M。Vollenweider，J。Potter，W。vanEwijk，T。W。Mak，CD8isneededfordevelopmentofcytotoxicTcellsbutnothelperTcells。Cell65，443449（1991）。
　　〔4〕https：news。yale。edu20220527tcellwarriorsneedtheirrr
　　本文作者张艾迪