重大变革！中药说明书尚不明确将导致大批中药退市？

　　2022年11月，国家药监局综合司再次向社会公开征求《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》（以下简称《专门规定》）意见，本次意见征求为继2020年4月之后的第二轮征求。
　　此次《专门规定》第77条对已上市中药说明书进一步提出了完善意见，规定中药药品上市许可持有人应当加强对药品全生命周期的管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对说明书「禁忌」「不良反应」「注意事项」进行完善。
　　值得注意的是，意见稿中规定，若中药说明书「禁忌」「不良反应」「注意事项」中任何一项在申请药品再注册时仍为「尚不明确」的，将不予再注册。
　　这也就意味着，若中药说明书部分安全信息项存在「尚不明确」表述，则面临不予注册甚至是退出市场的风险。
　　中药说明书「尚不明确」
　　不予注册之动因
　　药品说明书对保证药品上市后在临床的正确使用具有重要指导作用，因此药品说明书在表述时应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息。
　　据国家药监局官网资料显示，近年来药监局针对药品说明书安全信息项存在「尚不明确」表述的情形陆续出台了大量规范性文件，并着手对百余种药品说明书中的「禁忌」「不良反应」「注意事项」等内容进行了统一修订。
　　其中，中药说明书是「尚不明确」表述的重灾区，近年来，国家药监局已对一百多种中药说明书进行了修订。《专门规定》对中药说明书提出了进一步完善的要求，一方面是基于中药说明书的历史遗留问题，目前诸多已上市的中药说明书还不够完善、规范；另一方面则是基于药品临床综合评价中「安全性」因素的考量。
　　许多上市多年的中药产品仍存在说明书安全信息项「尚不明确」的情况，甚至说是长期未能得到完善。究其原因：
　　一是对于中药企业来说，许多中药产品沿用历史已久，且治疗效果确切并得到医学界共识，因此未充分重视说明书相关内容的完善；
　　二是此前药监局对「不良反应」「禁忌」「注意事项」等安全信息项并没有具体内容具体阐述的强制要求，且2006年国家食品药品监督管理局《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》中规定若「不良反应」「禁忌」「注意事项」等安全信息项尚不清楚的，可以用「尚不明确」来表达，该份文件仍现行有效，这也导致了部分中药企业未进行说明书修改；
　　三是中药具有不同厂家相同产品质量有差别且安全性不稳定的特点，对安全合理用药存在干扰，在说明书修改方面缺失统一标准。
　　这些历史原因导致中药说明书存在大量安全信息项「尚不明确」的情形，但随着临床试验的推进与药品真实世界使用研究的深入，许多药品实际上已取得相关研究成果，那么中药说明书相应的安全信息项不应当再标注「尚不明确」，应及时更新修订，采取手段使得规范的说明书落地，从而指导安全合理用药。
　　其次，安全信息项「尚不明确」并不代表该种药品不具有安全风险。
　　在实践中，许多消费者认为药品禁忌、不良反应等「尚不明确」的言外之意就是「安全无副作用」，这种情况也屡遭医学界诟病。
　　《药品临床综合评价管理指南（2021年版试行）》明确要从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性6个维度开展科学规范的药品临床综合评价。其中「安全性」因素为首要评价标准，从药品安全维度考量，中药说明书的安全信息项应当及时更新明确，避免实践中因说明书不规范导致中药滥用、超适应症使用造成安全风险；另外，从保障消费者知情权角度出发，也应对中药真实安全信息进行明示，不可再以「尚不明确」含糊其辞。
　　近年来，随着新版《药品管理法》《已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）》《关于医保支持中医药传承创新发展的指导意见》等相关文件的发布，均对已上市中药说明书「禁忌」「不良反应」「注意事项」等相关内容提出了完善要求。
　　今年1月《专门规定》试行以来，国家药监局已陆续对十种中药说明书进行了统一修订，但考虑到我国已上市中药药品基数庞大的现状，若要实现中药说明书的普遍规范化，仅靠药监局组织集中修改恐怕难以成就。因此，亟需对已上市中药说明书安全信息内容修订及日后再注册管理进行专门规定，促使更多中药企业加强开展上市后研究，主动加入修订说明书的行列。此举也是推进中药传承创新发展的需要。
　　国家药监局《专门规定》
　　合法性存疑
　　中药说明书「尚不明确」不予再注册可能会产生以下成效：
　　一是有利于加强已上市中药监管。根据《药品注册管理办法》规定，药品注册证书有效期为五年，有效期届满前六个月时申请药品再注册。当前存在说明书「尚不明确」问题的中药产品具有基数大、情况普遍的特点，在再注册环节提出完善要求，在给中药企业留有整改余地的同时，也利于监管部门落实好《药品管理法》及相关配套文件要求，便于加强满有效期需再注册中药的上市后监管，促使安全性无保障、疗效不明确的中药下市。
　　二是具有明确中药企业责任之效果。以规范文件的形式约束中药企业对药品说明书安全信息项作出完善否则不予再注册，有利明确药企责任：若患者服药后出现药品说明书中所涉药物不良反应，通常情况下药企无需承担法律责任；但若药企未对「禁忌」「不良反应」「注意事项」等安全事项进行描述或者采取「尚不明确」等含糊描述，则当患者产生不良反应或是其他药物问题时，企业恐遇药品质量纠纷风险，甚至有可能基于《药品管理法》第81条之规定承担法律责任、面临行政处罚。
　　三是有利于医学实践。中药说明书「尚不明确」不予注册有利促使过往中药滥用、超适应证使用的情况到规范，且该规定具有倒逼药企加大科研，进一步深化药品临床试验、明确药物风险之效果。
　　在此基础上完善的中药说明书，能够指导医务人员做出合理医疗决策，从而开展安全用药；对于患者而言，其知情权和生命健康权也得到了进一步的保障。
　　中药说明书「尚不明确」不予再注册可能会产生以下问题：
　　一是部分明方好药可能由于研究技术难题退出中药市场。
　　中药含大量植物药，而植物药成分复杂，存在技术上难以进行不良反应研究的问题，若因技术难题导致部分名方好药因说明书「尚不明确」申请再注册失败而退出中药市场，对于中药市场的壮大而言不可不谓是重大损失。
　　另外，部分中药或面临医保调出、失去中药品种保护的风险。
　　日前，药监局出台数个文件均对中药说明书「禁忌」「不良反应」「注意事项」进行限制，如今年6月发布的《医保申报资料要求》在「安全性评价」部分提出需要提供说明书中不良反应情况和与竞品优势，中药说明书「尚不明确」的，有被调出医保的风险；新修订的《中药品种保护条例》正向行业征求意见，其中亦提及说明书安全性事项内容存在「尚不明确」情形的、已上市5年以上（含5年）的中药，不得纳入中药品种保护范围。
　　二是若该规定正式落地，可能导致《专门规定》与《药品管理法》《药品注册管理规定》产生法律冲突问题。
　　需要明确的是，在这三部文件中，《药品管理法》由全国人大常委会颁布，其效力级别为一般性法律，法律位阶最高；《药品注册管理办法》由国家市场监督管理总局发布，其效力级别为部门规章，法律位阶次之；《专门规定》由国家药监局组织制定，其效力级别为部门规范性文件，法律位阶最低。
　　首先，《专门规定》与《药品管理法》存在法律位阶冲突。现存说明书中含有「尚不明确」表述的已上市中药是经过国家药监局审批的，其注册流程与内容符合《药品管理法》相关要求。尽管《专门规定》对说明书「尚不明确」的中药作出了不予再注册的限制性规定，但其法律位阶低于《药品管理法》，若因说明书问题不予药品再注册，有违《行政许可法》规定，也不符合下位法不得违反上位法的立法原则。
　　其次，《专门规定》与《药品注册管理办法》之间的关系不属于特殊法和一般法的关系。中药说明书「尚不明确」情形并不属于《药品注册管理办法》不予注册的行列，且该《专门规定》中的规则也不属于法律、行政法规规定的其他不予再注册的情形，此处又产生了法律位阶的冲突。
　　值得注意的是，在国家药监局综合司发布的《专门规定》起草说明「重要问题说明」部分中，将《药品注册管理办法》与《专门规定》描述成了「一般」与「特殊」的关系。
　　该处提法值得商榷，一方面《药品注册管理办法》与《专门规定》在位阶上是上位法与下位法的关系，另一方面两份文件也不由同一机关发布，不属于一般法和特殊法的关系，实际上不能适用特别法优于一般法的规则。
　　因此，《专门规定》作出的说明书「尚不明确」中药不予再注册规定有违《立法法》之原则，其合法性存疑。
　　中药企业风险防控对策
　　伴随着药监局的多次发文，解决中药说明书「尚不明确」问题已是大势所趋。中药企业需要审时度势，加大科研力度、做好说明书修订工作。
　　一是做好系列循证研究，加大科研力度。
　　循证医学是目前国际药物评价的金标准，这需要药企做好系列循证研究，加大科研力度，采用大范围、多样本、随机、双盲、对照等方法来检验药物疗效和安全性，对中药进行长期、客观的监测。
　　目前已上市中药多为经验方，具有临床试验不足的短板，因此药企应当重视基础研究、弥补临床试验不足，做到循证、共识与经验的融合。
　　二是建立全生命周期管理模式。
　　当下，许多中药企业尚未实行全面的生命周期管理模式，药品不良反应、禁忌信息收集获取有限，未能开展对中药说明书安全信息项的补充修订。对此，药企应当基于对已上市中药的全生命周期管理，主动开展药品的非临床研究、临床试验、上市后研究、不良反应监测，进行信息综合研判后在说明书中予以提示注明。
　　三是及时跟进中药安全信息。
　　尤其是对于说明书中不良反应内容的把控，不仅要关注药品定期安全性更新报告及国家不良反应监测中心收集到的中药不良反应报告，也需广泛参考临床试验研究、药品安全文献中的相关报告。
　　四是尽快做好中药说明书修订工作。
　　在修订过程中，中药企业需要秉持「整体观念」和「辨证论治」等中医药理论的指导，重视药物配伍合理性与禁忌的评估，并对药品安全性监测数据、上市后真实世界研究数据进行回顾分析。
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　　著者 邓勇 北京中医药大学法律系医药卫生法学教授
　　施然 北京中医药大学法律系医药卫生法学硕士生
　　监制 郑宇钧