2月7日，美国商务部将33家中国公司列入＂未证实名单（Unverified List，UVL）＂，其中CDMO企业药明生物（02269.HK）上海、无锡两家子公司在列。对药明生物而言，主要受进口限制的产品包括生物反应器等有潜力制造生化武器的相关容器、化学品，具体而言，即生物反应器的部分硬件控制器、超滤膜包（中空纤维过滤器）。 受此影响，市场如惊弓之鸟：药明生物盘中一度跌至30%，并于8日午间停牌，称＂待刊发构成公司内幕消息的公告＂。药明康德也被消息误伤，A股跌停、H股一度大跌26%，紧急声明＂未被列入UVL＂，股价渐次上扬，收盘跌幅缩至11.36%。 面对这一黑天鹅事件，药明生物表示：律师团队正准备9日与美国商务部门的谈判，希望对方可以派中国团队到场检查，尽快将公司名UVL名单中移除。对具体业务影响上，其表示药明生物上海、无锡的10万升产能已建设到位，无需采购生物反应器硬件设备；超滤膜包可通过采购欧洲、日本等供应商的耗材，进行替代。其它需扩产的子公司不在UVL名单上，因此不会受到限制波及。 对于被限制出口的两项＂卡脖子＂技术，在2月8日上午的投资人交流会上，药明生物CEO陈智胜博士表示，生物反应器的部分硬件估计半年到一年可以做出来；超滤膜包的国产化周期会更长一些，可能需1-2年。 一位投资过生物制药膜技术企业的投资人告诉36氪，生物制药的超滤耗材一直被进口垄断，受新冠疫情影响，供应链稳定性降低，货期也被拉长，所以一些制药企业开始接受国内个别企业的超滤产品。目前，占据主导地位的国际供应商有：美国思拓凡（丹纳赫收够GE生物医药成立）、默克密理博、德国赛多利斯、美国瑞普利金、日本旭化成等。 为什么是药明生物？ 早在去年12月，就有消息传出美国商务部将数家中国生物医药公司列入＂实体名单＂，CRO板块遭遇闪崩，但12月18日发布的实体清单并不涉及CXO企业。 时隔一个多月，2月7日，药明生物刚刚发布正面业绩预告：2021年归属于公司权益股东的利润比去年同期增长98%以上，8日便遭遇＂黑天鹅＂。 相比于被视为＂禁运名单＂的实体清单，UVL（未证实名单）的限制严格度有一定下降，主要是向UVL名单所列的采购商、中间收货人、最终收货人或最终用户，出口、再出口或转让美国原产物项时，不得享受任何许可例外，且必须出具＂UVL声明＂。 之所以被列入UVL名单，交流会上药明生物CEO陈智胜博士表示＂过去几年，药明生物的设备采购量比国内别家多几十倍，占据国内的一大半。＂这成为美国商务部无法在其先前交易中，确认物品最终用途的当事方的原因之一。 2017年后，药明生物通过自建、收购的方式快速扩张商业化产能，2020年总产能约5.4万升，2021年快速提升至15万升；目前在国内CDMO行业市场份额超过70%。这也意味着药明生物在上游设备、耗材方面的采购量也相应激增。 陈智胜强调在UVL清单公布前，药明生物无锡工厂的9万升产能、上海工厂的1万升产能已建设完毕。且公司合规合法，并不存在转售行为。美国律师团队已在紧锣密鼓地工作，准备2月9日跟美国商务部开始谈判。 其还表示，早在2019年，美国商务部就曾提出要对药明生物进行物品最终用途检查，公司已经与之沟通了18个月，且对检查持积极配合态度，但由于新冠疫情等影响，对方一直未能成行。 2019年4月，美国商务部曾宣布将44家中国企业、学校列入UVL名单，后续经过其对相关企业的最终产品用途、最终用户的真实性审核，2019年7月，三安光电、逸飞激光等8家企业经检查后，被移除UVL名单，可恢复与国际产业链上相关的美方企业正常商业往来。 8日，药明生物公告表示：随时欢迎检查；并在采取临时措施，以便在检查前将两家子公司从UVL名单中删除。对于移除清单的时间，陈智胜表示＂几个月能解决＂。 终须直面的卡脖子技术，难在哪里？ 对于药明生物已建成的无锡、上海工厂而言，短期内不需再采购生物反应器的硬件控制器，但超滤膜耗材却仍是绕不开的问题。陈智胜表示，当前药明生物采购的超滤膜包大约一半来自美国、一半来自欧洲，成本没有显著差别。 但是，在药品GMP生产过程中，设备、仪器、生产工艺及与药品接触的包装材料等发生变更时，需要经药品监督管理部门批准后，才能实施变更。过滤器供应商的改变，也属于需要报备变更的事项。公司表示对于已商业化生产的产品，需要一个大的变更；不同项目变更的法规要求不同，报备流程和时长也不同，会由QA（Quality Assurance）人员做详细评估。 对于变更周期，上述投资人告诉36氪，相比于纯化材料，过滤相关产品对整个生产的重要程度会小一些，肯定不需重新做临床试验，内部进行一些实验和性能研究，报备变更时间可能在半年左右。 这也意味着，更换超滤膜包的供应商，对于药明生物而言，还是会带来行政报备审批的波折。 来源：广发证券 近几年，随着生物医药行业的发展，创新药企研发、生产的增长动力，也带动了产业链上游的需求。细胞培养和分离纯化等环节涉及的培养基、色谱填料/层析介质及过滤器等，国产化率普遍不高，基本被跨国企业垄断。 具体到本次事件涉及的超滤膜包，其核心难点在于超滤膜。首先，滤膜孔径必须具备均一性，由于要进行不同产品的浓缩或者分离，滤膜的孔径不同，根据截留分子量划分，从1k、5k到300k、500k、1000kDa不等。简单理解，假如均一性不足，膜上有的孔大、有的孔小，过滤截留下来的东西纯度就不能保证。 再者，生产超滤膜的高分子材料通常是聚醚砜，由于分离纯化的产品基本都有生物活性，对膜材的亲水性、生物相容性、吸附性等也有要求。＂比如说100个分子去过滤，很多分子沉淀在膜上，就会导致损失很大、得率特别低，这也是不行的。＂ 该投资人表示，即便现在各类原材料可以采购，但用怎样的配方、仪器设备和生产工艺，做出适用于生物制药的超滤膜，当前少有国内企业能在没有＂外援＂的情况下突破。另外，在产品性能上，国产超滤产品与进口尚存在一定差距，＂也有听到反馈，国产的膜包有时会出现漏液的情况。＂ 据了解，目前国内有生物制药过滤业务的企业，包括科百特、关怀医疗、杭州九岭等，具备技术能力的标的并不多。其中，成立于2003年老牌微孔膜、过滤器企业科百特，最初主要是服务微电子等行业。在2017年收购了一条GE的生产线，且推出了过滤的切流向系统，生物科学事业部快速扩展起来，目前在化药领域应用已比较广泛。据了解，目前市场上国产的平板超滤膜包，主要由科百特供应；中空纤维膜材当前已出产品，客户在进行小试。 结语 2021年上半年，药明生物CDMO业务主要聚焦在北美、中国和欧洲市场，收入占比分别为49.7%、26.3%、22.5%，受疫情恢复和新冠项目拉升，北美业务增长149%。CDMO海外业务转移的趋势明显，此次UVL名单事件将如何影响药明海外客户的行为选择，仍待观察。 此次事件后，生物医药产业链上游的供应安全问题再次引发重视，近年随着国内相关底层技术的发展、企业供应能力的提高，各垂直细分业务都有新锐企业出现、参与创新，但如超滤/纳滤等材料和技术，即便原材料可以海外进口，从配方突破到工艺优化、再到上市销售也需要相当长的时间。