晚期肺癌患者生存期超过10年，她是怎么做到的？

　　抗癌的关键是早发现早治疗，如果一发现就是晚期，那么通常不管采取哪种治疗手段，患者的生存期都不太乐观。比如肺癌，发现得早的话，十有八九活过五年没问题，然而晚期患者的五年生存率不到10%。不过也有例外，从这些幸运儿身上我们往往能得到不少启示。
　　今天给大家分享一个案例，看看一个女性肺腺癌患者是如何凭着靶向联合治疗闯过十年生存大关的。EGFR靶向治疗，为她赢得八年时间
　　2010年5月，一名白人女性因呼吸困难和右侧胸痛而就医，胸部CT检查发现有一个3.5厘米的肺部病灶，病灶位于中部肺叶，并侵袭到胸膜。经CT引导的经皮穿刺活检证实为IV期肺腺癌。和中国很多女性肺腺癌患者一样，这名患者也从不吸烟。
　　肺腺癌一般都有驱动基因突变，可以用靶向药物。患者做了检测，的确发现了EGFR基因的19号外显子缺失突变。
　　患者开始使用吉非替尼进行靶向治疗，用药剂量是每天250毫克。经过治疗，病灶缩小，达到部分缓解，而且耐受性比较好，没有太大副作用。一般患者使用吉非替尼10个月左右就产生耐药性了，而这个患者比较幸运，一直用了4年。
　　2014年8月，患者胸部CT检查发现病情恶化，肺部病灶增大。于是在吉非替尼的基础上，加入了化疗药物培美曲塞进行联合治疗。效果如何呢？患者的病情虽然没有继续恶化，但也没得到缓解，只是保持了稳定。联合治疗进行了6个月。
　　2015年5月，患者因为胸壁浸润导致了相关症状，进行了胸部的姑息性放射治疗。
　　2015年12月，患者病情再次恶化，肺部对侧开始有新的结节，为此进行了穿刺活检，分子诊断结果表明出现了EGFR基因的T790M突变。此时第三代靶向药物奥希替尼正值临床试验阶段，患者参加了临床试验，每天使用80毫克的奥希替尼。2个月后，胸部CT显示病灶显著缩小，达到了部分缓解。接下来的两年时间里，患者一直使用奥希替尼单药进行治疗。 MET扩增，奥希替尼和克唑替尼的组合拳彰显威力
　　2018年8月，患者复查胸部CT，发现中叶病灶变大，于是再次进行了活检，基因测序发现EGFR基因19外显子缺失突变和T790M突变仍然存在，同时还发现有MET基因低水平的扩增。
　　图1.不同治疗时期的分子检测结果
　　通过原位免疫杂交技术，证实了患者MET基因扩增，MET/CEP7的数值为6.9，MET基因的扩增是导致奥希替尼耐药的主要原因。而当时有针对性的主要药物是克唑替尼，该药的靶点包括ALK、ROS1和MET等。
　　2018年11月，患者开始使用奥希替尼和克唑替尼的组合给药。奥希替尼以80毫克/40毫克的剂量开始隔日服用，也就是第一天吃80毫克，第二天就吃40毫克；克唑替尼是每天两次，每次200毫克。
　　给药4周以后，CT检查发现左肺结节完全消失，但患者出现了2级疲劳，2级呕吐和食欲下降。为此克唑替尼的剂量改为每两天一次，每次200毫克。减少了克唑替尼的剂量之后，药物副作用开始有所改善，而且没有影响治疗效果。
　　2020年3月，也就是16个月后，患者出现了呼吸困难、咳嗽和胸痛，CT扫描显示双侧胸廓进展。再次进行穿刺活检，发现除了先前就有的EGFR基因突变和MET基因扩增，没有出现新的基因突变，于是开始增加药物剂量，奥希替尼每天80毫克，克唑替尼每天两次，每次200毫克。剂量增加后，症状迅速缓解，两个月后的CT扫描显示双肺的病灶显著缩小，达到了部分缓解。
　　图2.奥希替尼联合克唑替尼治疗时病灶的变化情况
　　至此，患者已经接受了19个月的联合治疗，如果全剂量给药，患者会出现2级贫血、2级疲劳和2级的下肢浮肿等不良反应，但还能耐受。 启示:为何她可以闯过10年大关
　　MET基因扩增是第一代、第三代EGFR靶向药的主要耐药原因，约占获得性耐药的5-20%。目前有多项临床试验正在验证EGFR和MET靶向药物组合疗效，如奥希替尼与沃利替尼的联合，在第一代和第二代EGFR靶向药物耐药患者中可以获得52%的治疗应答率，在第三代靶向药物耐药的患者中实现了28%的治疗应答率。
　　对于奥希替尼耐药且出现MET基因扩增的患者，临床试验正在开展，可以组合使用奥希替尼和沃利替尼这两种靶向药物。实际治疗过程，很多患者朋友也会使用MET靶向药来联合奥希替尼治疗。
　　最后我们一起看看这个案例给我们的启示。 1. 患者在每一次病情恶化时，都进行活检并基因检测，明确耐药机制再去用药。这一点很多时候会被大家忽视，比如不想受穿刺的痛苦，根据感觉推断着来用药。如果没有明确耐药原因，盲试是很耽误治疗时机的。
　　2. 第一代靶向药物耐药之后，从联合培美曲塞的化疗里争取了时间，患者2014年8月第一代靶向药物吉非替尼耐药后，开始联合使用培美曲塞进行放疗，直到2015年12月再次活检才开始使用奥希替尼。这样为第二种靶向治疗争取了时间——靶向治疗一般都会出现耐药，只是时间早晚的问题，如果能通过联合化疗稳定病情，那么就有更多的靶向疗法可以可以在将来使用。总之，不要将好用的牌(比如靶向治疗)短时间内就打完了，要省着点用。
　　3. 奥希替尼和克唑替尼联合使用时，先从低剂量给药，观察治疗效果，在病情稳定的情况下坚持低剂量用药16个月，以至于后期病情恶化时，加大给药剂量患者仍能获益。
　　这个真实的治疗经历，值得大家在实际治疗时参考，选择一个最合适的治疗方案。
　　对于晚期肺癌，如果可以坚持10年，一定会有更好的药物和措施出现，如果能再继续坚持更长的时间，什么样的可能都会发生。
　　坚持，等待，陪您一起等候希望的曙光！！
　　参考文献
　　Miriam Blasi, et al.,Combination of Crizotinib and Osimertinib in T790M+ EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer with Emerging MET Amplification Post-Osimertinib Progression in a 10-Year Survivor: A Case Report，Case Rep Oncol 2021;14:477–482